Как фармацевту объяснить, чем опасна ОРВИ при астме. Орви лечение при бронхиальной астме


Осложнения бронхиальной астмы вызванные ОРВИ

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое запускается несколькими патофизиологическими механизмами, приводящими к рецидивирующим приступам сужения бронхов и структурным изменениям дыхательных путей. К наиболее характерным клиническим признакам заболевания относят эпизодическую одышку, хрипы, спазм бронхов и затрудненный вдох. Около 70-80% всех случаев заболевания имеют аллергическую природу, характеризующуюся повышенным уровнем общего IgE и аллерген-специфических IgE в сыворотке крови, а также высоким содержанием эозинофилов в крови, слизистых оболочках дыхательных путей и в бронхо-альвеолярном лаваже (БАЛ).

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных хронических заболеваний дыхательных путей с высокой смертностью до 250 тыс. человек в год и приводит к существенным экономическим потерям. Затраты стран Евросоюза на борьбу с этим заболеванием составляют 17,7 млрд евро, а в США - 18 млрд долларов ежегодно.

Считается, что острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), вызванные такими патогенами, как респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), риновирусы (РВ), метапневмовирус, вирусы парагриппа, коронавирусы и вирусы гриппа, являются основными триггерами развития бронхиальной астмы и ее осложнений. При этом наиболее "астмогенными" вирусами считаются респираторно-синцитиальный вирус и риновирусы группы С.

У большинства взрослых РСВ-инфекция вызывает лишь симптомы простуды, часто неотличимые от других респираторных заболеваний. Однако у детей раннего возраста респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) вызывает более тяжелые последствия, вплоть до летального исхода. Более того, перенесенная инфекция не вызывает стойкого иммунитета, что приводит к реинфекциям: более половины детей, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом в первый год жизни, повторно заражаются по крайней мере один раз в два-три года. Показано, что РСВ-инфекция, перенесенная в раннем детском возрасте, приводит к развитию бронхиальной астмы в дальнейшем. Позднее была продемонстрирована аналогичная способность риновирусной инфекции выступать в качестве фактора риска при развитии бронхиальной астмы.

Однако триггерный эффект респираторных инфекций подтверждался не во всех исследованиях. Например, Штейн с соавторами показали, что респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, перенесенная в возрасте до трех лет, связана с развитием астмы в период до 11-летнего возраста, но не в более старшем возрасте. Томсен с соавторами не выявили связи между РСВ-инфекцией и развитием астмы при анализе реестра близнецов в Дании. Проведенное исследование позволило сделать вывод, что тяжелая респираторно-синцитиальная вирусная инфекция сама по себе не вызывает бронхиальную астму, но существует генетическая предрасположенность к совместному развитию обеих патологий.

Кроме того, существует так называемая "гигиеническая гипотеза" заключающаяся в том, что бактериальные и вирусные инфекции, включая ОРВИ, перенесенные в раннем возрасте, являются "защитой" от последующего развития аллергических заболеваний и астмы. Это подтверждается наблюдениями о более низкой распространенности аллергии и бронхиальной астмы у детей, посещающих детский сад или имеющих старших братьев/сестер. Предполагается, что протективное действие в этих случаях связано с более частыми инфекциями и, как следствие, формированием защитного иммунитета Th2-типа.

Таким образом, триггерный эффект ОРВИ при развитии БА у взрослых не доказан, тогда как способность респираторных вирусов вызывать осложнения у пациентов с бронхиальной астмой подтверждена рядом исследователей. Исследования клинического материала показывают, что респираторные вирусы синергически повышают частоту развития обострений бронхиальной астмы, часто приводя к летальному исходу. В частности, в 1995 г. Джонстон с соавторами исследовали образцы, полученные из дыхательных путей больных астмой детей на начальных этапах инфекции или при обострении астмы. Они установили, что вирусная инфекция обнаруживается в 85% случаев обострений БА, и примерно две трети всех случаев обострений связаны с риновирусной инфекцией. Подобная взаимосвязь ОРВИ и частоты обострений бронхиальной астмы подтверждена и у взрослых.

Несмотря на то что наиболее частой причиной осложнений бронхиальной астмы является риновирусная инфекция, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция также вносит существенный вклад в данную патологию и может обеспечивать ее более тяжелое течение. У пациентов с бронхиальной астмой ввиду профилированности иммунного ответа в сторону Th3-типа вирус способствует усилению воспаления и повреждения тканей дыхательных путей. Повреждение цилиндрического мерцательного эпителия способствует поступлению аллергенов в дыхательный тракт, а высвобождение медиаторов воспаления в ответ на действие вируса - ускоренному и более тяжелому развитию воспалительной реакции.

Указанные выше исследования повлияли на изучение роли ОРВИ в развитии осложнений бронхиальной астмы с целью создания новых способов терапии. Для детального изучения молекулярных механизмов вирус-индуцированных осложнений бронхиальной астмы требуется использование экспериментальных воспроизводимых на мышах моделей.

На сегодняшний день остается важным установить, как и при каких условиях респираторная инфекция может спровоцировать осложнения астмы. В рамках данного исследования изучено изменение Th2/Th3-баланса с использованием на мышах модели респираторно-синцитиальных вирусно-индуцированных осложнений бронхиальной астмы.

Материалы и методы исследования

Животные и штамм вируса. Исследование проводилось на самках мышей BALB/с, в возрасте 6-8 недель, массой тела 20-22 г, полученных из питомника Российской академии наук "Столбовая" (Московская область, Россия). Экспериментальные процедуры проводили в соответствии с нормами по работе с лабораторными животными. Для заражения использовали культуру респираторно-синцитиального вируса (РСВ) штамм А2, предоставленную ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова.

Протокол эксперимента. Экспериментальные животные были поделены на 4 группы по 10 мышей. Первым двум группам моделировали экспериментальную бронхиальную астму. Для этого проводили сенсибилизацию в дни 0, 14- и 27-й эксперимента путем внутрибрюшинных (в/б) инъекций овальбумина (OVA) в смеси с гидроокисью алюминия и в последующем, в 40-42-й дни, проводили интраназальные (и/н) провокации OVA в дозе 500 мкг/мышь в объеме 50 мкл фосфатно-солевого буфера (ФСБ). Вторую группу дополнительно и/н инфицировали респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) А2 в дозе 5×105 ТЦД50/мышь на 38-й день эксперимента. Третья группа получала только вирус. Четвертая группа никаким манипуляциям не подвергалась (рис. 1 А). Далее проводили сбор материала и анализ образцов.

бронхиальная астма осложнение после гриппаИзмерение гиперреактивности бронхов (ГРБ). Через 24 ч после последней провокации (на 43-й день эксперимента) регистрировали изменения гиперчувствительности бронхов в ответ на возрастающие концентрации метахолина [Sigma, USA] (6,25; 12,5 и 25 мг/мл) методом неинвазивной плетизмографии с использованием прибора FinePoint NAM (Non Invasive Airway Mechanics, Buxco Electronics, Inc., USA). Для оценки гиперреактивности бронхов (ГРБ) использовали показатель удельной сопротивляемости бронхов (sRaw - specific resistance of the airways), которая измеряется в cmh3O×s×ml-1.

Определение уровня аллерген-специфических антител. Через 24 ч после последней провокации осуществляли забор крови из ретроорбитального синуса. Сыворотку крови получали центрифугированием и хранили при - 70 °С. Уровни OVA-специфических антител изотипов IgE, IgG1 и IgG2a измеряли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих наборов (BD OptEIA) в соответствии с рекомендациями производителя. Планшеты покрывали OVA в концентрации 5 мкг/мл и инкубировали в течение ночи при +4 °С перед началом испытаний.

Исследование клеточного состава бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ). Через 48 ч после последней провокации мышей умерщвляли и проводили сбор бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) промыванием легких средой RPMI1640 с добавлением 10% ЭТС (эмбриональная телячья сыворотка), 300 г/л L-глутамина и 0,6 мМ ЭДТА. Общее количество клеток оценивали на гемоцитометре (Abacus Junior Vet, DIATRON), после чего центрифугировали суспензию в течение 10 мин при 400 g и фиксировали клетки на предметном стекле. Идентификацию клеток проводили при помощи использования световой микроскопии после окрашивания азуром и эозином.

вирусное осложнение астмыГистологический анализ. Левую долю легкого фиксировали в 4% формалине. Срезы легких (4 мкм) окрашивали гематоксилином и эозином для гистологической оценки и мониторинга воспалительных клеток. Гистопатологические изменения классифицировали в соответствии с модифицированной полуколичественной балльной системой: отсутствие признака (0), мягкий (1.0), умеренный (2.0) или тяжелый (3.0).

Определение уровня экспрессии целевых генов и вирусной РНК в ткани легких. Для проведения количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) использовали правую долю легкого. Общую РНК выделяли из гомогенатов ткани легких с использованием набора RNeasy Mini Kit (Qiagen), после чего методом обратной транскрипции получали комплементарную ДНК (кДНК) с использованием случайных гексамерных праймеров и коммерческого набора (Синтол). Полученную кДНК амплифицировали с использованием ПЦР в реальном времени, оборудования iCycleriQ (Bio-Rad Laboratories) и специфических праймеров и зондов (см. таблицу).

Развитие осложнений бронхиальной астмы после инфицирования респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ)

Развитие инфекционного процесса у экспериментальных животных. Первым признаком, свидетельствующим о развитии инфекции у животных, является резкое падение массы тела после инфицирования. У мышей, интраназально инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) А2, на 38-й день (группы 2 и 3) наблюдалось статистически значимое снижение массы тела на 9 и 15% соответственно, что свидетельствует о развитии продуктивной инфекции у данных животных (рис. 1 Б). Помимо этого для подтверждения наличия вирусной репликации в ткани легких оценивали количество копий вРНК методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая обнаруживалась только у инфицированных мышей (группы 2 и 3) в количестве 5 и 15×108 копий на 1 г ткани легкого соответственно (рис. 1 В).осложнение астмы при ОРВИРазвитие аллергического процесса у экспериментальных животных. Значительную роль в патогенезе бронхиальной астмы играют аллерген-специфические антитела изотипов IgE и IgG1. У мышей 1- и 2-й групп, подвергшихся моделированию экспериментальной БА, был значительно повышен уровень аллерген-специфических IgE и IgG1, что указывает на наличие выраженной сенсибилизации к аллергену. В то же время в сыворотке крови животных 3- и 4-й групп аллерген-специфические антитела не детектировались. Помимо этого был изучен уровень аллерген-специфических IgG2a в сыворотке крови, которые являются маркерами Th2-ответа. Показано, что уровни сывороточных антител изотипов как IgE, IgG1, так и IgG2a были сходными у групп 1 и 2 (рис. 2 А).

Одним из самых важных клинических признаков бронхиальной астмы является повышенная гиперреактивность бронхов в ответ на раздражители. Измерение гиперреактивности бронхов у экспериментальных животных показало, что в группах, подвергшихся моделированию экспериментальной бронхиальной астмой, этот показатель был наиболее выраженным (увеличение гиперреактивности бронхов в 2,1 раза по сравнению с интактными животными). У животных, получавших только респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), гиперреактивность бронхов (ГБР) повышалась, но в меньшей степени (в 1,4 раза в сравнении с интактными животными). В то же время мыши, инфицированные РСВ, на фоне аллергического воспаления в легких, демонстрировали промежуточные значения ГБР (в 1,8 раза выше, чем у интактных животных) (рис. 2 Б).

причины осложнений после астмыВ нашем исследовании показано увеличение общей клеточности бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ), которое отмечалось в группах 1, 2 и 3. Также изменился качественный состав инфильтрирующих клеток: у животных 1-й группы, подвергшейся моделированию экспериментальной БА, в БАЛ преимущественно детектировались эозинофилы, в то время как при РСВ-инфекции (3-я группа) в БАЛ обнаруживались лимфоциты и макрофаги. Важно отметить, что 2-я группа, у которой моделировались вирус-индуцированные осложнения бронхиальной астмы, показала комбинированный лимфоцитарный/ эозинофильный тип воспаления (рис. 3). Данные гистологического анализа в целом подтвердили картину, наблюдаемую в бронхо-альвеолярном лаваже (БАЛ). (рис. 4).инфекционные осложнения астмыИзменения Th2/Th3-баланса. Исследование уровней сывороточных антител свидетельствует об отсутствии влияния респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) -инфекции на системный Th2/Th3-баланс сенсибилизированных к аллергену мышей. Дополнительно мы изучили локальное изменение Th2/Th3-баланса в ткани легких методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве маркеров Th3-иммунного ответа был выбран IL-4 как ключевой цитокин, экспрессирующийся Th3-клетками, и траскрипционный фактор GATA3, обеспечивающий поляризацию дифференцировки Th0-клеток в Th3-клетки. Соответственно в качестве маркеров Th2-имунного ответа были выбраны цитокин IFN-y и транскрипционный фактор T-bet. РСВ инфекция при астмеИзвестно, что IL-4 играет важную роль при индукции аллергического иммунного ответа. В настоящем исследовании показано увеличение экспрессии гена данного цитокина в 1,4 и 1,6 раза в группах, подвергшихся моделированию бронхиальной астмы (группы 1 и 2), в сравнении с интактными животными и мышами, получавшими только респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) (рис. 5 А). Также отмечается тенденция к росту уровня экспрессии GATA3 в 1- и 2-й группах (рис. 5 Г). При этом происходит рост экспрессии IFN-y во 2- и 3-й группах, инфицированных РСВ, в 3,2 и 2,3 раза в сравнении с интактными животными (рис. 5 В). Экспрессия фактора T-bet, являющегося регулятором поляризации Th0-клеток в Th2-клетки, также увеличивается во 2- и 3-й группах (увеличение в 4 и 2 раза в сравнении с интактными животными) (рис. 5 Б).обострение астмы при орви и гриппе

Обсуждение вирус-индуцированных осложнений бронхиальной астмы

Модели, воспроизводимые на мышах, являются важным инструментом для исследований молекулярных механизмов патологических процессов человека, включая бронхиальную астму и респираторные вирусные инфекции. В настоящее время существует целый ряд разработанных протоколов, использующих различные аллергены, дозы и пути введения. Модели аллергических заболеваний, воспроизводимые на мышах, обладают рядом преимуществ перед другими, поскольку мыши являются наиболее полно охарактеризованными животными по иммунологическим показателям и в распоряжении исследователей имеется большой спектр реагентов для проведения анализа на специфические факторы.

При использовании мышей для изучения патогенеза вирусных заболеваний необходимо учитывать восприимчивость данного вида к вирусу и возможность перенесения полученных данных на человека. Мыши слабовосприимчивы к респираторно-синцитиальному вирусу (РСВ) человека. Поэтому для воспроизведения инфекции используют высокие дозы, около 105-106 TCID50/ мышь. В данном протоколе применялась доза 5×106 TCID50/мышь вируса РСВ штамма А2, который был очищен от культуральной среды и сконцентрирован. Очистка вируса от культуральной среды, содержащей в своем составе различные факторы роста и цитокины, позволяет получить более достоверные данные при исследовании на мышах.

Исследование вирус-индуцированных осложнений бронхиальной астмы на мышиной модели требует подтверждения как наличия продуктивной вирусной инфекции, так и развития аллергического воспаления в легких. Важным признаком, свидетельствующим о наличии инфекции, является снижение массы тела мышей после вызванной вирусом инфекции, что и было продемонстрировано на данной модели (падение массы тела до 15%). При этом неинфицированные мыши с бронхиальной астмой демонстрировали незначительное колебание массы тела за аналогичный период времени (в пределах 2%) (см. рис. 1 Б).

Еще одним доказательством инфекционного процесса является наличие вирусной РНК в легких. Методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием специфических праймеров и зонда было показано наличие значительного количества вРНК в гомогенатах легких мышей 2- и 3-й групп, получавших вирус (рис. 1 В). Кроме того, для подтверждения жизнеспособности вируса в дыхательных путях были сделаны посевы бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) на культуре чувствительных к вирусу клеток (культура МА-104). Через 4-5 суток после посевов вирус проявил свой цитопатический эффект (данные не представлены), что подтвердило наличие инфекционного процесса у животных во 2- и 3-й группах.

Развитие аллергического воспаления у экспериментальных животных 1- и 2-й групп, сенсибилизированных к овальбумину, подтверждено различными методами. Во-первых, у животных из данных групп показано наличие аллерген-специфических IgE в сыворотке крови. Известно, что антитела изотипа IgE играют значительную роль в патогенезе аллергической бронхиальной астмы, связываясь с рецептором Fc RI на тучных клетках и базофилах, они способствуют их дегрануляции и высвобождению медиаторов воспаления, включая гистамин и лейкотриены, что является одним из пусковых механизмов развития воспаления бронхоконстрикции.

метапневмовирус при астмеУ животных, получавших только вирус, и интактных мышей аллерген-специфические IgE не детектировались. Известно, что не только антитела изотипа IgE способны опосредовать анафилактические реакции и вызывать нарушения функции дыхания. Мыши, дефектные по гену C-эпсилон константной цепи IgE и не продуцирующие антитела данного класса, способны развивать аллергический ответ на антиген. По всей видимости, при отсутствии IgE его роль выполняли антитела изотипа IgG1, концентрация которых в сыворотке крови также была повышена у экспериментальных животных из 1- и 2-й групп. Помимо этого был изучен уровень аллерген-специфических IgG2a в сыворотке крови, которые являются маркерами Th2-ответа. Их уровень также повышался у сенсибилизированных групп животных. Следует отметить, что уровни сывороточных аллерген-специфических антител изотипов IgE, IgG1 и IgG2a в 1- и 2-й группах были сходными, что свидетельствует об отсутствии влияния респираторно-синцитиального вируса (РСВ) на системный Th2/Th3-баланс у животных, сенсибилизированных к аллергену.

Другим важным признаком бронхиальной астмы является гиперреактивность бронхов (ГБР), которая развивается по IgE-зависимому механизму. Результатами данного исследования показано наличие выраженной ГРБ у животных 1- и 2-й групп, которые были иммунизированы аллергеном и у которых был подтвержден высокий уровень аллерген-специфических IgE. Несмотря на отсутствие аллерген-специфических IgE в сыворотке, животные, инфицированные только РСВ, также развивали ГРБ. Аналогичные результаты получены в работе Макела с соавторами. Рост гиперреактивности бронхов (ГБР) при респираторно-синцитиальный вирусной (РСВ) инфекции связывают с гиперпродукцией Th2-цитокина IFN-y, который в высокой концентрации способен выступать в качестве провоспалительного фактора, а также с инфильтрацией провоспалительными клетками ткани легких, такими как макрофаги и лимфоциты, в ответ на инфекцию, что и было показано в данном исследовании (см. рис. 3). Тем не менее, аллергическое воспаление в легких вносит гораздо больший вклад в развитие гиперреактивности бронхов (ГБР), чем вирусная инфекция дыхательных путей.

вирус-индуцированные осложнения бронхиальной астмыОдними из главных участников аллергического воспаления являются провоспалительные клетки, в первую очередь эозинофилы, которые инфильтрируют ткань легких и в результате дегрануляции высвобождают медиаторы воспаления. Респираторно-синцитиальная вирусная (РСВ) инфекция также сопровождается рекрутированием ряда иммунных клеток в участок воспаления (ткань легких), таких как лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги. При этом развитие РСВ-инфекции дыхательных путей на фоне текущего аллергического воспаления приводит к инфильтрации как эозинофилами, так и лимфоцитами с макрофагами, что подтверждено в данной работе результатами гистологического исследования тканей легких. При моделировании экспериментальной БА (1-я группа) в ткани легких преимущественно детектировались эозинофилы, при респираторно-синцитиальный вирусной (РСВ) инфекции - лимфоциты и макрофаги, в то время как у животных 2-й группы, подвергшихся моделированию РСВ-индуцированных осложнений бронхиальной астмы, происходила инфильтрация как эозинофилами, так и лимфоцитами (см. рис. 4 А).

Известно, что в патогенезе бронхиальной астмы активное участие принимают Th3-клетки, которые продуцируют так называемые Th3-цитокины (IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13), экспрессия которых регулируется одним из факторов транскрипции - GATA3. Ключевым в индукции аллергии считают IL-4, который активирует синтез антител изотипа IgE, способствует поступлению провоспалительных клеток, в частности эозинофилов, в ткань легких и формированию гиперреактивности бронхов (ГБР). РСВ-инфекция дыхательных путей, наоборот, приводит к индукции Th2-имунного ответа и к поляризации Th0-лимфоцитов в Th2-лимфоциты, продуцирующих IFN-y, экспрессия которого регулируется транскрипционным фактором T-bet.

С использованием на мышах модели РСВ-индуцированных осложнений бронхиальной астмы и количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) мы изучили локальный (в ткани легких) Th2/Th3-баланс иммунного ответа. Как ожидалось, в 1-й группе, подвергшейся моделированию БА, в легких зафиксирована повышенная экспрессия IL-4 и GATA3 (повышение в 1,5 и 1,6 раза в сравнении с интактными) (см. рис. 5 А, Г). В группе 3, в которой животные получали только респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), наблюдалось повышение уровня экспрессии IFN-y и T-bet в 2,1 и 2 раза по сравнению с интактными животными (см. рис. 5 Б, В). При этом у животных 2-й группы, которые на фоне сенсибилизации к аллергену были инфицированы РСВ, уровень экспрессии маркеров Th3-имунного ответа (IL-4 и GATA3) продолжал оставаться повышенным и не отличался от значений 1-й группы, подвергшейся моделированию БА (см. рис. 5 А, Г). Однако экспрессия IFN-y и T-bet имела явную тенденцию к увеличению в сравнении с 3-й группой, которая получала только респираторно-синцитиальная вирус, хотя это увеличение не было статистически значимым (см. рис. 5 Б, В). Эти данные свидетельствуют о сдвиге Th2/Th3-баланса в сторону Th2-иммунного ответа у животных, инфицированных РСВ, на фоне сенсибилизации к аллергену.

коронавирусы при астмеВ исследованиях на сходных экспериментальных моделях у мышей показано, что респираторно-синцитиальная вирусная (РСВ) инфекция не только вызывает повышенный уровень Th2-имунного ответа (IFN-y в ткани легких), но и усиливает экспрессию Th3-цитокина (IL-4 в ткани легких).

Полученные нами результаты отличаются от данных приведенных ранее исследований поскольку мы не обнаружили усиления экспрессии IL-4 при респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Возможно, это связано с отличием в протоколе введения OVA для индукции сенсибилизации (аэрозольный и внутрибрюшинный, без использования адъюванта). Исследования Лю с коллегами показали, что респираторно-синцитиальная вирусная (РСВ) инфекция до сенсибилизации аллергеном приводила к протекции от последующего развития фенотипа бронхиальной астмы (снижение IL-4 в легких и IgE в сыворотке крови), однако РСВ-инфекция после сенсибилизации не оказывала значительного влияния на уровень Th3-ответа. Наше исследование подтвердило результаты, полученные Лю с коллегами, показав, что экспрессия IL-4 и GATA3 не снижалась после РСВ-инфекции сенсибилизированных мышей.

Таким образом, проведенное исследование на модели респираторно-синцитиального вируса индуцированного осложнением бронхиальной астмы, воспроизведенной на мышах, показало, что РСВ-инфекция на фоне сенсибилизации к аллергену не вызывает усиления Th3-имунного ответа, но при этом происходит, наоборот, усиление Th2-ответа, что в итоге сдвигает Th2/Th3-баланс в сторону Th2.

© А.Р. Гайсина, И.П. Шиловский, А.А. Никонова, М.С. Сундукова, М.А. Зарецкая, В.В. Смирнов, О.Ю. Камышников, А.С. Иванова, М.Р. Хаитов.

allast.ru

О механизме обострения бронхиальной астмы во время ОРВИ

Исследование, опубликованное в журнале Science Translational Medicine, сообщает об обнаружении новой мишени для лекарственных препаратов при лечении приступов бронхообструктивного синдрома, вызванного простудными вирусами.  По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 235 миллионов человек по всему миру страдают от бронхиальной астмы. Примерно у 80-90% этих людей бывают обострения астмы, вызванные острыми респираторными вирусными инфекциями, в частности риновирусами. 

Риновирусы обычно не вызывают тяжелых заболеваний, однако у людей, страдающих от астмы, они способны провоцировать потенциально тяжелые приступы, которые могут потребовать госпитализации. 

Тем не менее, до сих пор не было ясно, как именно риновирусная инфекция вызывает воспаление дыхательных путей, типичное для приступа астмы; почему она увеличивает производство мокроты и приводит к закупорке дыхательных путей слизью. 

Чтобы попытаться ответить на этот вопрос, британские исследователи из Medical Research Council и Asthma UK Centre провели исследование клеток, взятых из легких людей, страдающих от бронхиальной астмы, и сравнили их с аналогичными клетками, взятыми от здоровых добровольцев. 

Ученые обнаружили, что когда клетки легочного эпителия людей, страдающих астмой, были заражены риновирусами - они производили примерно в 10 раз больше цитокинов IL-25, по сравнению с аналогичными клетками, полученными от здоровых добровольцев. 

Продолжив исследование, они выяснили, что и в носовом отделяемом больных астмой людей при заражении риновирусами значительно увеличивалась концентрация IL-25, по сравнению со здоровыми добровольцами.

После этого они продолжили свои эксперименты на мышах, моделируя у них бронхиальную астму и заражая их риновирусами. Результаты исследования также показали увеличение IL-25 и некоторых других цитокинов. 

Исследователи обнаружили, что именно этот «каскад» воспалительных молекул обычно запускает обострение бронхиальной астмы, а поскольку риновирус провоцирует тот же самый молекулярный каскад, он провоцирует и бронхообструктивный синдром у многих пациентов. Соответственно, ученые решили попробовать заблокировать IL-25, и получили отличные результаты: снижалась концентрация не только этого цитокина, но и многих других, что приводило к прекращению приступа астмы. 

По словам авторов исследования, блокирование IL-25 в организме человека может стать новым подходом к лечению бронхиальной астмы. 

Ведущий автор исследования Dr. Nathan Bartlett, объясняет: 

"Наше исследование впервые показало, клетки, которые выстилают дыхательные пути пациентов с бронхиальной астмой, являются более склонными к производству малых молекул под названием IL-25, которые затем запускают цепь событий, ведущих к возникновению астматического приступа.  Эта молекула стоит в самом начале патологического каскада биохимических реакций, и потому воздействие на нее лекарственными препаратами - может быть крайне эффективным. Открытый нами метод лечения требует дальнейшего изучения, и в ближайшем будущем может стать доступен в клинической медицине". 

Следующим шагом работы этой группы ученых будет попытка заблокировать IL-25 в организме человека, а также исследовать другие механизмы, воздействие на которые способно облегчать симптомы астмы. 

Dr. Samantha Walker, директор по исследованиям в Asthma UK Centre, говорит, что этот механизм лечения не был открыт раньше только из-за хронического недофинансирования исследований по лечению астмы. Она считает, что это исследование сделало огромный рывок вперед в изучении методов лечения бронхиальной астмы.

medspecial.ru

Обострение астмы на фоне орви - Пульмонология

анонимно (Женщина, 31 год)

Повышение эозонофилов на фоне приступов кашля и ринита

Алексей Александрович, добрый день! Меня уже около 2 месяцев беспокоит сухой кашель и насморк. Все началось после перенесенного на ногах ОРВИ, был как осложнение двусторонний гайморит, пролечила, все прошло, но...

Надежда Малюкова (Женщина, 28 лет)

Можно ли в июле ехать в сочи с бронхиальной астмой

Здравстауйте,ребенку 2,2 бронхиальная астма,дигноз поставили недавно.В 1,5стал посещать ясли-сад,в течение двух месяцев болел три раза обструктивным бронхитом на фоне орви,после обследовались га пульманологии,аллергии не выявилось,на отделение заболел и три недели...

анонимно (Женщина, 32 года)

Рвота у ребенка на пике эмоций

Добрый день уважаемые консультанты! Помогите найти направление для обследования и дальнейшего лечения. Моему ребенку сейчас 4 года, рожден на 32 неделе путем экс(причина: тяжелая приэклампсия), 6-7 по апгар. Рдс 1...

анонимно (Мужчина, 3 года)

Прием лекарств при бронхиальной астме

​Здравствуйте. С полутора лет у сына (сейчас три года) был сухой бессистемный кашель, причину которого врачи не могли объяснить. В сентябре 2015 у ребенка случился обструктивный бронхит, долгое время были...

анонимно (Женщина, 41 год)

Проявление БА только на фоне ОРВИ

Сыну 18 лет обострение ба только во время орви здравствуйте! Сыну сейчас 18. Диагноз ба у него лет с 9. До этого -дерматиты неясной этиологии.. Ба проявлялась частыми абструктивными бронхитами,...

Виктория Старостина

бронхиальная астма

Моему сыну 7 лет в августе 2011 года поставили диагноз бронхиальной астмы средней степени тяжести, кроме того, есть сопутствующие заболевания атопический дерматит, распространенный, аллергический ринит, персистирующий, сенсибилизация к бытовым, плесневым,...

анонимно

Бронхиальная астма

Здравствуйте! Сыну сейчас 7 лет. В три года поставили диагноз бронхиальная астма. Летом 2010 года провели полное обследование. Кожные пробы на аллергены все отрицательные. Но иммуноглобулин Е повышен. В мазке...

health.mail.ru

Как объяснить посетителю аптеки об опасности ОРВИ при астме

Пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания, такими как бронхиальная астма (БА), относятся к группе риска с наиболее тяжелыми и осложненными формами ОРВИ.

Терапия ОРВИ и БА в ряде случаев представляется непростой задачей.

Обычные в таких ситуациях лечебные мероприятия, включающие прием симптоматических, противокашлевых или других препаратов, зачастую не дают ожидаемого эффекта, а антибактериальная терапия, применяемая практически повсеместно, при отсутствии признаков бактериального воспаления нерациональна. В то же время индуцируемое вирусной инфекцией воспаление дыхательных путей вызывает усиление бронхообструктивного синдрома и обострение БА, что заставляет пациента обращаться к врачу. Поэтому необходимо продолжать работу в поисках новых подходов в терапии указанной патологии.

При бронхиальной астме

В России около 7% взрослого населения страдают БА. Более чем у 60% пациентов с обострением БА выявляются признаки вирусной или бактериальной инфекции. Вирусы, попадая в дыхательные пути, вызывают нарушение деятельности ресничек и повреждение мерцательного эпителия дыхательных путей, “поломку” мукоцилиарного эскалатора. Это ведет к изменению вязкости бронхиальной слизи и создает условия для попадания инфекции в нижние отделы дыхательных путей.

ОРВИ повышают выработку иммунолгобулина Е, который, в свою очередь, стимулирует активность альвеолярных макрофагов. В результате происходит увеличение выработки медиаторов воспаления, повышение проницаемости сосудов и активация других эффекторных клеток, изменение нейрогенной регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов, увеличение секреции слизи. В итоге пациенты с БА становятся особенно чувствительными к воздействию факторов, способных вызывать бронхоспазм. и развивается обострение заболевания, увеличивается степень бронхиальной обструкции.

При склонности к аллергии

Современные публикации указывают на взаимосвязь перенесенной в раннем детском возрасте респираторной инфекции (прежде всего, риносинцитиальные вирусы) и дебюта сенсибилизации к аллергенам. Возникает порочный круг: склонность к аллергии провоцирует, таким образом, внедрение респираторных вирусов, а вирусы способствуют появлению симптомов аллергии.

Понимание механизмов, по которым респираторная вирусная инфекция ведет к воспалению, подсказывает возможные направления терапевтических воздействий. Так как аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции, превентивная противовоспалительная терапия может способствовать восстановлению обычного механизма защиты от инфекций.

Снижение интенсивности аллергического воспаления в дыхательных путях будет также уменьшать проявление симптомов БА, связанных с вирусной инфекцией. Кроме того, интенсивность реакций на вирусы связана с интенсивностью существующей обструкции дыхательных путей и при более тяжелой БА, когда особенно выражена секреция провоспалительных цитокинов, ответ на вирусную инфекцию будет более заметным.

Вирусы

В этиологии ОРВИ особое значение принадлежит вирусам, обладающим тропностью к респираторному эпителию и вызывающим острое воспаление слизистой оболочки дыхательных путей. Это вирусы гриппа, парагриппа, риновирусы, РС-вирус, коронавирусы и аденовирусы. Различные виды вирусов, так же как и особенности макроорганизма, обуславливают различную локализацию поражения дыхательных путей и соответствующую клиническую симптоматику. Симптомы ОРВИ известны всем: это насморк, боли в горле, осиплость голоса, кашель, повышение температуры тела, слабость, боли в мышцах. Причем проявляться они могут не все сразу, а в разных сочетаниях, в зависимости от типа возбудителя. Большое значение имеет снижение общей и местной реактивности организма, что может происходить при простуде – общем или местном переохлаждении, после которого нарушаются защитные нервно-рефлекторные механизмы. Это случается быстрее у лиц со сниженной резистентностью, особенно при наличии таких хронических заболевания как БА.

Начальная стадия ОРВИ обычно продолжаются от нескольких часов до 1–2 суток. Главная задача на этой стадии – предотвратить инвазию вируса и его репликацию в респираторный эпителий. Это достигается, прежде всего, применением противовирусных препаратов или активацией факторов местной защиты, таких как секреторные антитела, мукоцилиарный транспорт и пр.

Лекарственные средства

Сегодня широко применяются противовирусные препараты 2 классов. Это ингибиторы нейраминидазы и производные адамантана (ингибиторы М2). Препараты данных групп назначаются как для лечения, так и профилактики ОРВИ.

Определенный пессимизм в отношении лечения ОРВИ, заявленный в рвчхожем выражении “Если лечить, то пройдет за одну неделю, если нет – через 7 дней”, возможно, обусловлен относительно небольшим выбором эффективных противовирусных препаратов с доказанной эффективностью. Современный фармацевтический рынок, перенасыщенный различной рекламой, даже для специалистов делает выбор препаратов для симптоматического лечения, повышения общей реактивности организма или профилактики осложнений ОРВИ непростой задачей.

Основным критерием дифференциальной диагностики острой респираторной вирусной инфекции и вторичных бактериальных инфекций считается динамика симптомов заболевания. Так, при ОРВИ симптомы сохраняются до 7–10 дней, и в это же время наблюдается постепенное снижение их интенсивности.

При бактериальных инфекциях симптомы сохраняются более 10 дней без улучшения, или после короткого периода улучшения наблюдается “вторая волна” симптомов. В таком случае решение о назначении антибактериальной терапии должен принимать только врач. В различных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что более чем в половине случаев бактериальных инфекций, например, придаточных пазух носа, выздоровление наступает и без применения антибиотиков.

Однако сложившаяся практика, потенциальный риск неблагоприятных исходов, реклама фармацевтических компаний и ожидания пациентов или их родственников приводят к тому, что антибактериальные препараты назначаются в 85–98% случаев острого риносинусита, а это – один из основных факторов роста антибиотикорезистентности возбудителей инфекций.

Для облегчения общих симптомов, таких как лихорадка, которая является защитно-приспособительной реакцией организма, направленной на его санацию от инфекционного агента, чаще всего применяют парацетамол. В большинстве случаев при субфебрильной температуре, при условии общего хорошего самочувствия, жаропонижающая терапия не требуется.

С особой осторожностью пациентам с астмой не следует назначать ацетилсалициловую кислоту, метамизол натрия, нестероидные противовоспалительные препараты, которые могут вызывать развитие тяжелых приступов удушья и обострение астмы (так называемая аспириновая астма).

При сочетании БА с аллергическим ринитом и вирусными инфекциями может быть оправдано назначение современных антигистаминных препаратов: Н1-блокаторов II поколения, предупреждающих действие гистамина на ранних стадиях заболевания.

Сосудосуживающие средства, или деконгестанты, вызывают сужение сосудов и уменьшение отека слизистой полости носа, сокращают количество отделяемого секрета и облегчают носовое дыхание, что позволяет не только быстро купировать клинические проявления воспаления и облегчить самочувствие, но и предупредить развитие возможных осложнений. Большинство препаратов этой группы – альфа-адреномиметики.

Можно использовать как местные, так и системные деконгестанты, в т. ч. в составе комбинированных лекарственных средств. Однако следует строго соблюдать режим дозирования и продолжительность курса лечения (не более 5–7 дней). Несоблюдение рекомендаций может легко привести к развитию нежелательных последствий, в т. ч. медикаментозного ринита.

Важное значение для пациентов в терапии ОРВИ и БА имеют нормализация функционирования мукоцилиарного транспорта, восстановление поврежденного мерцательного эпителия, разжижение густого секрета. С этой целью назначают муколитические, секретомоторные и секретолитические препараты. Представителем последней группы является амброксол, который выпускается в формах сиропа, раствора для ингаляций через небулайзер и т. д.

Небулайзер представляет собой компрессор, который с помощью сжатого воздуха или ультразвуковых волн превращает жидкое лекарство в аэрозоль (“небула” – от лат. облачко, туман), попадая в дыхательные пути, он усиливает секрецию серозно-слизистых желез, разжижает мокроту, улучшает ее выведение, что приводит к улучшению бронхиальной проводимости.

Профилактика

Для профилактики ОРВИ пациентам с БА, кроме ежегодной противогриппозной вакцинации, необходимо соблюдать несложные правила личной гигиены, гигиены жилья и рабочего места. Следует избегать контакта с заболевшими людьми, а при необходимости общения с заболевшими – пользоваться маской. Надо регулярно проводить влажную уборку и проветривать помещение, в котором есть заболевший, а также делать это в период эпидемий. Необходимо помнить, что ОРВИ передаются не только воздушно-капельным, но и контактным путем. В период вспышки заболеваемости надо тщательно мыть руки после каждого возможного контакта с вирусами, избегать контакта рук со слизистой рта, носа и глаз.

Гриппозные вакцины относятся к самым безопасным средствам профилактики. По рекомендации ВОЗ, все пациенты с БА должны быть вакцинированы против гриппа. Противопоказаниями к вакцинации субъединичными адъювантными вакцинами являются аллергия к компонентам вакцины (белок куриного яйца для аллантоисных вакцин) или серьезные аллергические реакции на предыдущие вакцинации, острые заболевания с температурой. Временные противопоказания – обострение хронических болезней.

В настоящее время для лечения и профилактики ОРВИ при БА применяются различные виды ирригационной терапии: носовой и ретроназальный душ, орошение, назофарингеальные ванночти и др. Орошение с помощью специальных интраназальных аэрозолей проще в использовании, не требует особых приспособлений и способствует мукоцилиарному очищению.

Принципы лечения БА и ОРВИ в комплексе

Они определяются особенностью воздействия вирусной инфекции на организм. В связи с этим в комплексную терапию необходимо, помимо перечисленных препаратов для лечения вирусной инфекции, включать адекватные дозы противовоспалительных препаратов и бронхолитических средств для лечения БА.

Большинство пациентов, страдающих БА, используют две группы лекарственных средств: препараты для регулярного ежедневного приема (так называемой “базисной” терапии) и препараты для купирования симптомов.

К первой группе относятся ингаляционные глюкокортикостероиды. Они применяются изолированно или в комбинации с бронхолитиками продленного действия и оказывают противовоспалительный эффект; выпускаются в форме различных порошковых или аэрозольных ингаляторов, а также в форме фиксированных комбинаций, содержащих оба препарата “в одном флаконе”.

Для купирования симптомов БА используют бронхорасширяющие препараты короткого действия: В2-агонисты и М-холинолитики. Наиболее эффективными считаются препараты, действующие одновременно на два независимых механизма бронхообструкции.

Одним из самых известных и отлично зарекомендовавшим себя препаратом этой группы является Беродуал (фенотерол + ипратропия бромид). Быстроту его действия обеспечивает фенотерол, а продолжительность – ипратропия бромид. Последний, кроме устранения бронхоспазма, также уменьшает избыточное образование слизи, что чрезвычайно важно при вирусных инфекциях. В Беродуале удалось вдвое уменьшить дозу фенотерола, снизить риск нежелательных явлений и сделать это средство более безопасным, что позволяет давать его детям.

Беродуал выпускается не только в форме дозированного аэрозоля, но и в форме раствора для ингаляций через небулайзер. Это позволяет применять препарат при лечении детей, пожилых пациентов, страдающих тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также использовать при обострении БА, в т. ч. на фоне ОРВИ.

Объем базисной ежедневной терапии определяет лечащий врач на основании клинического обследования пациента и результатов спирометрии – исследования функции внешнего дыхания. Врач рекомендует также пациенту препарат для купирования симптомов БА в случае их появления.

Использовать пикфлоуметр

Для мониторинга течения заболевания в домашних условиях всем пациентам с БА рекомендуется выполнять ежедневную пикфлоуметрию (ПФМ): исследование пиковой скорости выдоха с помощью специального прибора – пикфлоуметра. Эта процедура очень проста и выполняется 2 раза в день – утром и вечером. Результаты заносятся в специальный график. Показатели ПМФ, составляющие от 80 до 100% установленной врачом нормы, входят в “зеленую” зону и свидетельствуют о стабильном течении заболевания. Снижение показателей в диапазоне 60–80% (“желтая” зона) указывает на развитие обострения заболевания, в т. ч. при ОРВИ, и необходимость увеличения противовоспалительной терапии.

Оно может заключаться в увеличении дозы препаратов или в добавлении второго препарата для ежедневного приема, при этом данные изменения заранее оговариваются с лечащим врачом. При любых показателях ПФМ рекомендуется использовать препараты быстрого действия в случае появления симптомов БА. Снижение пиковой скорости выдоха ниже 60% является показанием для незамедлительного обращения к врачу для коррекции лечения.

При успешной терапии вирусной инфекции и правильно подобранной дозе противоспалительных и бронхорасширяющих средств, пациент, кроме улучшения самочувствия и уменьшения симптомов заболевания, отметит увеличение показателей ПФМ, что является маркером эффективности проводимого лечения.

www.zdrav.ru

Профилактика и терапия острой респираторной инфекции у детей с бронхиальной астмой

В современных рекомендательных документах по стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA 2006, PRACTALL 2008, новой версии Российской детской национальной программы, 2008) подчеркнута роль респираторной вирусной инфекции в усилении воспалительного процесса при бронхиальной астме. Острые респираторные инфекции часто предшествуют возникновению бронхиальной астмы у детей. Одной из причин отсутствия контроля над симптомами астмы, несмотря на проводимую базисную терапию, является рецидивирующая респираторная инфекция.

Prophylaxis and therapy of acute respiratory infection in children with asthma

In the current guidance document on the strategy of treatment and prevention of bronchial asthma (GINA 2006, PRACTALL 2008, a new version of the Russian Childrens National Programme, 2008) emphasized the role of respiratory viral infection in enhancing the inflammatory process in bronchial asthma. Acute respiratory infections often precede the appearance of asthma in children. One reason for the lack of control over asthma symptoms despite ongoing standard treatment is a recurrent respiratory infection.

Острая респираторная инфекция (ОРИ) часто провоцирует обострение заболевания у детей, страдающих бронхиальной астмой (Minor T.E. et al., 2001; Message S.D., Johnston S.L., 2002). В связи с этим до недавнего времени выделяли так называемую инфекционно-аллергическую форму бронхиальной астмы. Однако в настоящее время установлено, что патогенетическая сущность бронхиальной астмы — хроническое аллергическое воспаление. Поэтому, согласно современной классификации бронхиальной астмы, у детей выделяют две формы заболевания: атопическую (характерную для 90% детей с бронхиальной астмой) и неатопическую, возникновение которой может быть обусловлено непереносимостью неспецифических противовоспалительных средств, изменениями в системе нейроэндокринной регуляции, воздействием химических поллютантов [1]. В международных рекомендациях Консенсуса по бронхиальной астме у детей PRACTALL 2008 предложено выделять различные фенотипы бронхиальной астмы в зависимости от основного триггера обострения (аллерген, физическая нагрузка, респираторная инфекция). В случаях, если в период между приступами симптомы отсутствуют и в большинстве случаев возникают лишь после простуды, предложено обозначать бронхиальную астму как «вирус-индуцированную бронхиальную астму» (Bacharier L.B., 2008). Тем не менее разные фенотипы бронхиальной астмы не исключают наличия атопии у большинства пациентов [2].

Дети с атопической бронхиальной астмой склонны к частым респираторным инфекциям (Балаболкин И.И. и соавт., 1999; Лусс Л.В., 2000; Намазова Л.С. и соавт., 2001). У многих детей течение атопической бронхиальной астмы сопровождается рецидивирующей герпетической инфекцией, формируются хронические очаги инфекции (хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит, синуситы), возникают дисбиотические изменения в составе микрофлоры кишечника. Обострение бронхиальной астмы у этих пациентов нередко провоцирует присоединение ОРИ.

Одним из механизмов формирования обострения бронхиальной астмы на фоне ОРИ является выработка IgE-антител на вирусные антигены. Некоторые исследователи полагают, что образующиеся при вирусных инфекциях IgE-антитела могут фиксироваться на тучных клетках и затем взаимодействовать с вирусными антигенами. Это взаимодействие может стимулировать образование медиаторов аллергии, способствуя обструкции дыхательных путей. Доказана IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток после контакта с антигенами вирусов парагриппа, риновируса, респираторно-синцитиального вируса (Gern J.E., Busse W.W., 1998).

Респираторная инфекция играет существенную роль в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы в детском возрасте.

Повторные вирусные инфекции у детей с атопией воздействуют на иммунную систему, активируя Th3-клетки, угнетая Th2-лимфоциты, а также подавляя супрессорную функцию Т-лимфоцитов. Перенесенная респираторная инфекция способствует сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам, усиливая синтез IgE и угнетая систему IFNγ. Респираторные вирусы вызывают деструкцию клеток эпителия слизистой оболочки, что обусловливает снижение ее барьерной функции и способствует развитию бронхиальной гиперреактивности. Комбинированное воздействие респираторных вирусов и аэроаллергенов индуцирует развитие сенсибилизации значительно быстрее, чем эти факторы по отдельности (Fernandez-Benitez M., 2001).

Острые респираторные инфекции у детей с бронхиальной астмой без адекватного лечения часто принимают затяжное или осложненное течение и нередко провоцируют развитие приступа бронхообструкции.

В последнее время особое внимание в генезе хронического воспалительного процесса при атопической бронхиальной астме уделяется хламидийной и микоплазменной инфекциям. Предполагается, что наряду с персистирующей вирусной инфекцией они способствуют формированию стойкой реактивности бронхов и прогрессированию иммунной недостаточности, определяя склонность детей с бронхиальной астмой к частым респираторным инфекциям, торпидному течению астмы и снижению эффективности стандартных схем противовоспалительной терапии (Кузьменко Л.Г., 1999; Daian C.M. et al., 2000; Зайцева О.В. и соавт., 2001; Геппе Н.А. и соавт., 2008).

Существующие в настоящее время подходы к терапии бронхиальной астмы в ряде случаев оказываются недостаточно эффективными в связи с недооценкой роли инфекционного фактора в развитии и течении болезни, поэтому важным звеном в комплексной терапии детей с бронхиальной астмой является профилактика и адекватная терапия респираторных инфекций.

Терапия респираторной инфекции у детей с бронхиальной астмой

Несмотря на то, что терапия респираторной инфекции у пациентов с бронхиальной астмой базируется на основных принципах терапии острых респираторных заболеваний, детям с бронхиальной астмой необходимо уделять особое внимание. Детям, страдающим астмой, при появлении первых симптомов ОРИ необходимо создать лечебно-охранительный режим, назначить адекватную терапию респираторной инфекции, усилить базисную противовоспалительную терапию, назначить антигистаминные препараты последнего поколения (цетиризин, дезлоратадин), что позволит снизить вероятность обострения бронхиальной астмы [2].

Противовирусная терапия

Возможности этиотропной противовирусной терапии острой респираторной инфекции в педиатрической практике, особенно для лечения пациентов с хроническими заболеваниями, в том числе с бронхиальной астмой, ограничены. Препараты этой группы (римантадин, ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир, занамивир) применяют лишь при гриппе, причем они эффективны при приеме в первые 24-48 ч. от начала болезни [3]. Помимо противовирусных химиопрепаратов при острых респираторных инфекциях назначают иммуномодуляторы, обладающие противовирусными свойствами, например, инозин пранобекс (изопринозин), индукторы эндогенного интерферона (арбидол, амиксин, кагоцел), причем их активно применяют не только для лечения, но и для профилактики. Назначение данных препаратов оправдано при рецидивирующих респираторных инфекциях, герпес-вирусных инфекциях.

Отечественный иммуномодулятор растительного происхождения панавир (высокомолекулярный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов), выпускаемый в виде раствора для инъекций, геля и ректальных суппозиториев, также оказывает противовирусное действие, повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям и способствует индукции эндогенного интерферона.

Наиболее широко при респираторных инфекциях применяются препараты интерферона, препятствующие развитию и прогрессированию инфекционного процесса. Наиболее эффективны препараты рекомбинантного интерферона (виферон, гриппферон, реаферон). Установлено, что комбинация рекомбинантного интерферона с витаминами С и Е (виферон) оказывает более выраженный противовирусный и иммуномодулирующий эффект, обладает мембранно-стабилизирующей и противовирусной активностью. Виферон можно назначать детям с первых дней жизни. Максимальный эффект препаратов интерферона достигается при раннем назначении. Виферон вводится в свечах по 150 000 МЕ (виферон 1) ректально 2 раза в сутки в течение 5 дней детям до 7 лет и по 500000 МЕ (виферон 2) 2 раза в сутки детям старше 7 лет.

Симптоматическая терапия

При наличии лихорадки (38-38,5°С) назначают жаропонижающие препараты. В качестве жаропонижающих препаратов можно применять только парацетамол и ибупрофен. Наиболее безопасным жаропонижающим средством для детей считают парацетамол, разовая доза препарата составляет 15 мг/кг, суточная — 60 мг/кг [3].

Также назначают β2-агонисты короткого действия (у детей раннего возраста через небулайзер): фенотерол + ипратропия бромид, сальбутамол; при необходимости с суспензией пульмикорта. Со 2–3-го дня добавляют амброксол, обладающий помимо муколитического противокашлевым свойством [2]. Амброксол в отличие от производных ацетилцистеина не провоцирует бронхоспазм и снижает гиперреактивность бронхов. Действие амброксола гидрохлорида (амброксол врамед, флавамед) развивается через 30 мин. и продолжается в течение 6-12 ч. Раствор от кашля флавамед, удобный для применения в педиатрической практике, назначают внутрь детям в возрасте до 2 лет по 7,5 мг 2 раза в день, от 2 до 5 лет — 7,5 мг 3 раза в день, от 5 до 12 лет — 15 мг 2-3 раза в день, старше 12 лет — 30 мг 2-3 раза в день. Детям старше 5 лет флавамед также можно назначать в виде ингаляций — по 15-22,5 мг 1-2 раза в день.

Для устранения симптомов ринита применяют эндоназально симпатомиметики: либо изолированно препараты оксиметазолина (називин, назол), ксилометазолина (ксимелин, ринорус, снуп, отривин), тетризолина (тизин), нафазолина (нафтизин, санорин) либо в комбинации с другими препаратами (виброцил, несопин, нокспрей, санорин-аналергин, назол-адванс, ринофлуимуцил), курс не должен превышать 5-7 дней. Применение сосудосуживающих препаратов эффективно лишь в первые 2-3 суток, когда преобладает серозное отделяемое. Для удаления слизи и микробной флоры в первые часы острого респираторного заболевания эффективно проведение элиминационной терапии в виде орошения слизистых оболочек солевыми изотоническими растворами (физиомер, маример, мореназал, аквамарис), снижающими концентрацию причинных аллергенов и инфекционных агентов на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. К таким препаратам также относится спрей «Ринорин», который способствует восстановлению естественных механизмов самоочищения слизистой оболочки полости носа и одновременно оказывает антисептическое действие (за счет входящего в состав бензалкония хлорида). При использовании Ринорина эффективность других лекарственных средств, применяемых интраназально, увеличивается.

Назальный спрей «Ринорин» можно применять взрослым и детям с первых дней жизни. Ринорин можно использовать не только во время болезни, но и в период реконвалесценции, а также как профилактическое средство для устранения сухости слизистой оболочки носа и гигиенического ухода.

В настоящее время для снятия основных симптомов ОРВИ и гриппа перспективными являются комбинированные препараты — порошки для приготовления раствора Колдрекс юниор хот дринк (содержащий парацетамол, фэнилэфрин и аскорбиновую кислоту) и фервекс (содержащий парацетамол, антигистаминное средство фэнирамин и аскорбиновую кислоту), которые можно назначать внутрь детям с 6 лет (Таточенко В.К., 2008).

При присоединении бронхита, ринотрахеобронхита, фарингита, ларингита, синусита с противовоспалительной целью можно назначить фенспирид (эреспал), который оказывает антиэкссудативное действие, устраняет бронхоконстрикцию, оказывает противовоспалительное действие в бронхах.

Противовоспалительным эффектом обладает препарат глицирризиновой кислоты глицирам, выпускаемый в виде гранул, удобных для применения у детей. Глицирам способствует устранению бронхоспазма, восстанавливает функцию внешнего дыхания, стимулирует функциональную активность коры надпочечников, обладает противоаллергическими свойствами, умеренным отхаркивающим действием. Применяют глицирам в гранулах по 0,025 г, предварительно растворенных в 20 мл теплой кипяченой воды: детям в возрасте от 5 месяцев до 3 лет — 2 раза в день; от 3 до 5 лет — 3 раза в день; от 5 до 10 лет — 3-4 раза в день через 30 мин после еды. Курс лечения составляет от 3 до 30 дней.

При первых появлениях симптомов респираторной инфекции необходимо возобновить терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) (если на данный момент ребенок их не получает) или увеличить дозу в 1,5-2 раза. Если больной получал комбинированный препарат, включающий ингаляционные ГКС и β2-агонисты длительного действия (будесонид/формотерол), его дозу временно увеличивают [2].

В тяжелых случаях назначают системные ГКС. Терапию ГКС следует начинать максимально рано, не дожидаясь появления свистящих хрипов. Показано, что при использовании ГКС больные реже обращались за неотложной помощью и госпитализировались (Балаболкин И.И., Ляпунов А.В., 2003).

Антибиотикотерапия

Дети с бронхиальной астмой чаще подвержены респираторным инфекциям с дальнейшим развитием бактериальных осложнений (Гаращенко Т.И. и соавт., 2002; Мизерницкий Ю.Л. и соавт., 2008). В некоторых случаях ввиду высокой частоты бактериальных осложнений респираторных вирусных инфекций рекомендуется применение местных антибактериальных препаратов, например фузафунгина (биопарокса).

Комбинированный препарат для местного применения «Гексализ» оказывает противомикробное и противовирусное действие за счет входящих в его состав биклотимола и лизоцима гидрохлорида, а третий компонент — эноксолон — оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие. Гексализ назначают детям с 6 лет при фарингите, фаринголарингите, тонзиллите по 1 табл. каждые 4 ч. Курс терапии — до 10 дней.

В случае развития инфекционно-воспалительных изменений в бронхолегочной системе назначают системную антибиотикотерапию по общим принципам [3]. Выбор антибиотика производят эмпирически с учетом вероятной этиологии и лекарственной чувствительности предполагаемого возбудителя. Предпочтительнее использование монотерапии. При острых респираторных заболеваниях у детей рекомендуется оральный путь введения как наименее травматический. Применение системных антибиотиков для профилактики бактериальных осложнений ОРВИ не только не эффективно, но и опасно, так как подавляет защитную условно-патогенную аутофлору.

Показаниями для проведения антибактериальной терапии при респираторных инфекциях у детей с бронхиальной астмой являются: выраженные проявления бронхиальной обструкции, не поддающиеся противоастматической терапии, с явлениями токсикоза; стойкая гипертермия более 3 суток; появление мокроты гнойного характера; наличие клинико-рентгенологических признаков пневмонии; предполагаемая бактериальная этиология инфекции [2].

При наличии показаний назначают бета-лактамные антибиотики (амоксициллин или амоксициллин/клавулановую кислоту) в средней дозе, цефалоспорины второго поколения или макролиды. Длительность курса лечения составляет 7-10 суток.

Флемоклав солютаб — комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты — ингибитора β-лактамаз, выпускается в виде диспергируемых таблеток, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы).

Амоксициллин действует бактерицидно, угнетая синтез бактериальной стенки. Клавулановая кислота обладает высокой тропностью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием β-лактамаз и расширяет спектр его действия. Суточная доза составляет 20-30 мг амоксициллина и 5-7,5 мг клавулановой кислоты на кг массы тела, детям до 2 лет препарат назначают 2 раза, старше 2 лет — 3 раза в сутки внутрь.

Препарат из группы цефалоспоринов «Цефиксим» (иксим люпин) для приема внутрь в виде суспензии назначают детям в возрасте до 12 лет в дозе 8 мг/кг 1 раз в сутки или по 4 мг/кг 2 раза в сутки (каждые 12 ч.), детям в возрасте 5-11 лет суточная доза суспензии составляет 6-10 мл, 2-4 года — 5 мл, от 6 месяцев до 1 года — 2,5-4 мл. Для детей старше 12 лет с массой тела более 50 кг суточная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки (или 200 мг 2 раза в сутки).

Профилактика респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой

В связи с тем, что острые респираторные инфекции являются важнейшими триггерами бронхиальной астмы, перспективными являются все мероприятия, направленные на их профилактику у детей, страдающих астмой.

В комплекс профилактических мер входят общеукрепляющие мероприятия, направленные на снижение антигенного воздействия и повышение резистентности организма ребенка в целом — рациональный режим дня, оптимальное питание, закаливающие процедуры, санация местных очагов хронической инфекции; вакцинопрофилактика, назначение витаминно-минеральных комплексов, иммуномодуляторов [1-3]. Использование комплекса этих мероприятий позволяет снизить частоту интеркуррентных острых респираторных заболеваний и обострений очагов хронической инфекции и тем самым способствует урежению обострений бронхиальной астмы.

Группа препаратов, используемых специалистами в качестве иммунокорригирующих и иммуномодулирующих средств для профилактики и лечения респираторных инфекций, постоянно растет, однако существенного прогресса в результатах лечения пока не отмечено. В связи с этим актуален поиск новых технологий и методов лечения, сочетающих безопасность и эффективность проводимой терапии. Некоторые из них представлены в программах и стандартах ведения детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями, в том числе страдающих бронхиальной астмой [4, 5]. Оптимальным методом профилактики считается активная специфическая иммунизация (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2003). Однако возможности вакцинопрофилактики ОРИ ограничены. Это обусловлено широким этиологическим спектром острых респираторных инфекций, в то время как эффективные и безопасные вакцины разработаны лишь против нескольких респираторных патогенов, таких как вирус гриппа, пневмококк и H. influenzae (тип b). Но, несмотря на столь ограниченный арсенал средств активной иммунизации против респираторных инфекций, необходимо максимально использовать профилактический потенциал имеющихся вакцин. Так, противогриппозная вакцинация, широко проводимая в последние годы, позволила существенно уменьшить заболеваемость среди привитых (Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К., 2010). Максимальное снижение заболеваемости респираторной инфекции может быть достигнуто при сочетании вакцинации и иммунофармакотерапии (Костинов М.П. и соавт., 2007).

В настоящее время для профилактики острых респираторных инфекций часто применяют иммуномодуляторы микробного происхождения (бактериальные вакцины), интерфероны и индукторы эндогенного интерферона. Терапевтическая эффективность и безопасность бактериальных вакцин подтверждена результатами контролируемых исследований [4]. Выделяют следующие группы бактериальных вакцин: высокоочищенные бактериолизаты, мембранные фракции и рибосомально-протеогликановые комплексы.

Среди высокоочищенных бактериолизатов выделяют препараты системного (бронхо-мунал, бронхо-ваксом) и топического действия (ИРС 19, имудон). К препаратам, содержащим мембранные фракции бактериальной стенки, относится ликопид, в состав которого входит мурамилдипептид — синтетический аналог иммуноактивной части клеточной мембраны бактерий. Рибосомально-протеогликановые комплексы (рибомунил) содержат рибосомы определенных респираторных патогенов и мембранные факторы. Механизм действия иммуномодуляторов микробного происхождения связан со стимулирующим действием на фагоциты, повышением продукции интерферона и активацией натуральных киллеров. Эти препараты обладают также вакцинирующим эффектом против наиболее распространенных возбудителей респираторных инфекций, антигены которых входят в состав препарата.

Рибомунил (рибосомы бактериальные титрованные до 70% РНК) — таблетки по 0,25 мг (1/3 дозы) и по 0,75 мг (1 доза), назначают независимо от возраста, утром натощак одну дозу (3 табл. по 0,25 мг или 1 табл. по 0,75 мг) или по 1 пакетику (гранулы разводят в стакане воды). В первый месяц препарат принимают 4 дня в неделю в течение 3 недель, затем первые 4 дня каждого месяца в течение последующих 5 месяцев. Детям раннего возраста назначают препарат в гранулированной форме. Прием рибомунила можно начинать в любой стадии инфекционного процесса, но наибольший терапевтический эффект достигается при продолжительном применении препарата не менее 6 месяцев.

В комплекс лечебных и профилактических мероприятий у детей с бронхиальной астмой и респираторной инфекцией необходимо включать витаминно-минеральные препараты, поддерживающие метаболический баланс и обеспечивающие неспецифическую резистентность организма. Подбор витаминно-минеральных комплексов проводят с учетом возрастных потребностей организма в витаминах и минералах. С этой точки зрения удобны детские витаминно-минеральные комплексы Витрум, выпускаемые для разных возрастных групп: Витрум Бэби, Витрум Кидс, Витрум Юниор, Витрум Тинейджер. Доказана безопасность препарата у детей с аллергической патологией (Балаболкин И.И., Юхтина Н.В., 2004). Помимо сбалансированной возрастной дозировки препарат удобен в применении (1 табл. в сутки).

В связи с тем, что острые респираторные инфекции существенно снижают эффективность базисной противовоспалительной терапии, способствуют частым обострениям бронхиальной астмы, утяжеляют ее течение, ухудшают прогноз болезни, большое значение имеют профилактика и своевременное лечение.

 

В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин

Научный центр здоровья детей РАМН, г. Москва

 

Литература:

1. Детская аллергология / под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. — М.: Гэотар-Медиа, 2006. — 687 с.

2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (3-е издание). — М.: Атмосфера, 2008. — 108 с.

3. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа. — М., 2002. — 70 с.

4. Лечение аллергических болезней у детей  / под ред. И.И. Балаболкина.  — М.: Медицинское информационное агентство, 2008. — 352 с.

5. Аллергология иммунология. Клинические рекомендации для педиатров / под общей редакцией А.А. Баранова, Р.М. Хаитова. — М.: Союз педиатров России, 2008. — 248 с.

mfvt.ru