Ингаляционные глюкокортикостероиды препараты при бронхиальной астме. Ингаляционный кортикостероид при бронхиальной астме


Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы

Дополнительные сведения: Лекарственные средства влияющие на бронхиальную проходимость

Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатурубронхиального дереваи снимающие приступ.

К препаратам симптоматической терапии относятбронходилятаторы:

К препаратам базисной терапии относят

антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания [23] .

Кромоны

К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС [24]. Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы [19]. кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС [25] .

Глюкокортикостероиды

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс)

ИГКС — основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)

беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство — липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более [19] .

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β2 -адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством [3]. ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)

формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола — 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол [26] .

≫ Больше информации по теме: http://www.studfiles.ru/preview/6019672/page:8/

live-excellent.ru

Кортикостероидная терапия при бронхиальной астме у детей - Страница 4 из 4 - Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии

В последние годы все большее подтверждение находит тот факт, что хроническое аллергическое воспаление при бронхиальной астме может приводить к развитию необратимых изменений в легочной ткани [Дрожжев М.Е., Костюченко М.В., 1999]. Пневмосклероз, признаки необратимой бронхиальной обструкции иногда обнаруживаются у детей, больных тяжелой бронхиальной астмой. Эти изменения резистентны к воздействию кортикостероидов. Предупреждение развития необратимых изменений в легочной ткани, наряду с достижением клинического эффекта, является одной из задач противовоспалительной терапии, в том числе кортикостероидной, при тяжелой бронхиальной астме у детей.

Таблица 19-5

Дозировки ингаляционных кортикостероидных препаратов (ИКС), применяемых у детей, и их краткая характеристика [Национальная программа “Бронхильная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”, 1997]
ИКССвойства препаратаСредние дозыВысокие дозы
Беклометазона дипропионатЯвляется наиболее распространенным ингаляционным кортикостероидным препаратом и рассматривается как ‘золотой стандарт». Обладает минимальным системным действием.

Применение беклометазона в дозах 400-800 мкг/сут по клинической эффективности эквивалентно приему 5-10 мг преднизолона внутрь ежедневно. При длительном приеме внутрь в высоких дозах (1000-2000 мкг/сут) возможны проявления остеопороза, угнетение функции коры надпочечников

400-600 мкг*> 600 мкг
БудесонидИмеет повышенный аффинитет к кортикостероидным рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) и обладает очень низкой системной биодоступностью, так как почти на 90% инактивируется в печени во время первого прохождения. Используется в таких же дозах, как и беклометазона дипропионат200-400 мкг> 400 мкг
ФлунизолидВ контролируемых исследованиях флунизолид при ингаляционном введении в дозе 1000 мкг/сут оказался несколько более эффективным, чем бекламетазон в дозе 400 мкг/сут Развитие кандидоза ротовой полости отмечается реже.500-1000 мкг> 1000 мкг
ФлутиказонИмеет наибольший аффинитет к кортикостероидным рецепторам, примерно в 2 раза превосходя будесонид. Обладает мощным местным противовоспалительным действием, в 2 раза более сильным, чем беклометазон. Флутиказон имеет несколько большую системную активность, чем будесонид, но она проявляется только при назначении очень высоких доз200-400 мкг*> 400 мкг
Триамцинолона ацетонидПо кортикостероидной активности триамцинолона ацетонид в 8 раз превосходит преднизолон. Как и другие ингаляционные кортикостероиды, быстро инактивируется в печени800-1000 мкг> 1000 мкг

* — У детей раннего возраста доза беклометазона составляет 200-300 мкг/сут, флутиказона — 100-200 мкг/сут.

Длительное назначение системных кортикостероидов неизбежно приводит к развитию осложнений. Важными факторами возникновения осложнений являются длительный прием препарата, его доза, а так же индивидуальная толерантность к кортикостероидам. [Чучалин А.Г. и соавт., 1984]. Кортикостероиды влияют на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При этом снижается продукция и высвобождение гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-фактора, а также продукция гипофизом адренокортикотропного гормона вследствие чего снижается продукция кортизола надпочечниками [Schopohl J., Kaliebe 1, 1986]. Наряду с надпочечниковой недостаточностью наиболее частыми осложнениями у детей, длительно получавших терапию системными стероидами по поводу бронхиальной астмы, являются синдром Иценко-Кушинга, диспропорция физического и полового развития, остеопороз. Такие осложнения кортикостероидной терапии, как язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, стероидный диабет, субкапсулярные катаракты у детей наблюдаются очень редко [Каганов С.Ю. и соавт., 1983]. Значительно уменьшить нежелательные эффекты кортикостероидной терапии позволяет применение интермиттирующей схемы приема, наиболее щадящей в плане влияния на состояние гипофизарнонадпочечниковой системы.

При использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидных гормонов также возникает риск развития системных побочных проявлений, в частности — подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При длительном использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов не исключается возможность развития остеопороза, замедления роста, возникновения катаракты. Однако возникновение подобных осложнений связывают с приемом высоких доз препаратов в течение длительного времени.

Ингаляционные кортикостероидные препараты после абсорбции в легких, хотя и всасываются в кровь, но подвергаются быстрой биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, что объясняет минимальный системный эффект при их применении [Toogod J., 1990].

Так, дети, страдавщие бронхиальной астмой и получавшие ингаляционные кортикостероиды (будесонид) в средних дозах на продолжении 9 лет и достигшие зрелого возраста, имели нормальный рост [Agertoft L., Pedersen S., 2000]. Ингаляционные кортикостероидные препараты, используемые в средних терапевтических дозах, не вызывают побочных эффектов в виде проявлений экзогенного гиперкортицизма, отставания в физическом развитии, остеопороза [Brown D.C. et al., 1989; Kaliner M.A., 1990; Balfour-Lynn L., 1986; Medici T.C. et al., 2000], не оказывают подавляющего действия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [Freigang В., Ashford D.R., 1990; Kerrebijn К.Е., 1990; Геппе И.А. и соавт., 1999].

Доказано, что длительное использование бекотида, в течение ряда лет, не вызывает структурных повреждений слизистой оболочки дыхательных путей, не оказывают побочного действия на мукоцилиарный клиренс [Reed С.Е., 1991]. Более того, длительное назначение ингаляционных кортикостероидов способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия. При анализе морфобиоптатов слизистой бронхов у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероидные препараты, показано увеличение соотношения уровня бокаловидных и реснитчатых клеток до уровня, характерного для здоровых добровольцев [Laitinen L. et al., 1991].

К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относят кандидоз и дисфонию, возникающую из-за дисфункции голосовых связок вследствие дистрофических нарушений и снижения тонуса в их мышцах. Рост дрожжеподобных грибов рода Candida в полости рта и глотке является следствием подавляющего действия ингаляционных кортикостероидов на защитные функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей [Toogod J.H., 1990]. Вместе с тем, эти осложнения, как правило, не вызывают необходимости в прекращении применения ингаляционных кортикостероидов и являются преходящими.

Таким образом, кортикостероидные препараты являются одними из основных средств терапии тяжелых форм бронхиальной астмы как при развитии жизнеопасных, критических ситуаций, так и в качестве базисной терапии. Рациональное их использование позволяет предотвратить трагические исходы, добиться длительной стабилизации состояния больных, и, что является существенным, замедлить или прервать развитие необратимых морфологических изменений в легких.

Литература
  1. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф. и др. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. — 1999. — №4. — С. 71-76.
  2. Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю. Гормонозависимая бронхиальная астма у детей: клинические особенности и лечение. // Рос. вести, перинатол. и педиатрии. — 1995. №6.-С. 31-38.
  3. Каганов С.Ю., Иошпа Л.Л., Меньшова К.И., Догель Н.В. Кортикостероидная терапия при бронхиальной астме у детей. // Вопр.охр. мат.и дет. -1983.    №5. — С. 7-12.
  4. Кудрин А.Н. Фармакология. — М.: Медицина, 1991. — С. 247.
  5. Лепахин В.К.,Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. — М.: Из-во УДН, 1988. — С. 243-245.
  6. Белоусов Ю.Б.Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. — М.: Универсум, 1993.
  7. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы (перевод на рус. яз). National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. — 1997.
  8. Чучалин А.Г., Шмушкович В.И., Мавраев Д.Э. Кортикозависимая бронхиальная астма. // Тер.архив. — 1984. — №3. — С. 142-150.
  9. Шмушкович Б.И. Клиническая эффективность и механизмы противовоспалительного действия глюкокортикоидных гормонов в лечении больных бронхиальной астмой. // в кн. “Бронхиальная астма” под ред. А.Г.Чучалина — М., 1997. — С. 224-254.
  10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. // N Engl J Med. — 2000. — 12. — 343(15). — p. 1064-9.
  11. Adcock I.M , Ito K. Molecular mechanisms of corticosteroid actions. // Monaldi Arch Chest Dis. — 2000. — 55(3). — p. 256-66.
  12. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma. // Arch.Dis.Child. — 1986. -v.61. — p. 1049-55.
  13. Barnes P.J. Effect of corticosteroids on airway hyperresponsiveness. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. -v.141.-p. 970-976.
  14. Blackwell G., FlowerK.Y. Glucocorticoids, lung and prostaglandins. //Bull. Eur. Physiopath. resp. -1981. -N4. -p. 595-607.
  15. Brown D.C., Savacool A.M., Letisia C.M. A retrospective revew of the effect of one year of triamcinolone acetonide aerosol treatment on the grouth patterns of asthmatic children. // Ann.Allergy, — 1989. — v.63. — №1. — p. 47-51.
  16. Calignano A., Camucio R., Rosa M. et al. The antiinflammatory effect of glucocorticoid-induced phospholipase inhibitory proteins. //Agents and actions, — 1985. — v. 16.N 1/21.-p. 60-62.
  17. Crompton G. The catastrophic asthmatic. // Br.J.Dis.Chest. — 1987 — v.81- p. 321 -324.
  18. Culpepper J.A., Lee F. Regulation of IL-3 expression by glucocorticoids in cloned murine T-limphocytes. // J.Immunol. — 1985. — v. 135. — p. 3191-3197.
  19. Derendorf H., Hochhaus C., Mollermann H., et al. Receptor-based
  20. pharmacokinetic-pharmacodinamic analysis of corticosterois. // J.Clin.Pharmacol. 1993. — v. 33 — p. 115-123.
  21. Duval D. Receptours des hormones glucocorticosteroides. // Sem. Hop. Paris -1988. -64(8). — p. 494-496.
  22. Freigang B., Ashford D R. Adrenal cortical function after long-term beclomethason aerosol therapy in early childhood. // Ann. Allergy. — 1990. — v. 61. — N 4. p. 342-344.
  23. Cries DM., Moffitt DR., Pulos E., Carter ER. A single dose of intramuscularly administered dexamethasone acetate is as effective as oral prednisone to treat asthma exacerbations in young children. // J Pediatr. — 2000. — 136(3). — p. 298-303.
  24. Henriksen J.M. Effect of glucocorticosteroid inhalation therapy on exercise-induced asthma. // Br.Med.J. -1985. — v. 291. — p. 248-249.
  25. Juniper Е., Kline R, Vansieleghem M.A. Long term effects of budesonide on airway responsiveness and clinical asthma severity in inhaled steroid-dependent asthmatics. // Eur.Respir.Dis. — 1990. — v. 3 — N10. — p. 1122-1127.
  26. Kaliner M.A. Mechanisms of glucocorticosteroid action in bronchial asthma. // J.Allergy Clin. Immunol. — 1985. — v. 76. — N 2(pt2). — p. 321-329.
  27. Kamada A.K., Spahn J.D., Surs W. et al. Clinical and laboratory observations: Coexistence of glucocorticoid receptor and pharmacokinetic abnormalities: Factors that contribute to a poor response to treatment with glucocorticoids in children with asthma. // J.Pediatr. -1994.-6. -p. 984-986.
  28. Kay A.B. Asthma and inflammations. // J. Allergy Clin. Immunology. — 1991. — v. 87. -N 5. — p. 839-910.
  29. Kerrebijn K.E. Use of topical corticosteroids in the treatment of childhood asthma. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. — v. 141. — p. 77-81.
  30. Lacronique J., Renon D., Georger D. et al. High dose beclomethasone: oral steroid-sparing effect in severe asthmatic patients. // Eur.Respir.J. -1991. — v.4. — N 7. — p. 807-812.
  31. Laitinen L. A., Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroids. // Am Rev Respir Dis. — 1991. 143. — p. 423-7.
  32. Malcolm J., Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.//J.AUergy Clin Immunol. — 1998. — v. 101-№4,- p.434-439.
  33. Manser R., Reid D., Abramson M. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised patients. // Cochrane Database Syst Rev. — 2000. — (2).
  34. Mash B., Bheekie A., Jones RW. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic asthma. // Cochrane Database Syst Rev. — 2000. — (2).
  35. Medici T.C., Grebski E., Hacki M. et al. Effect of one year treatment with inhaled fluticasone propionate or beclomethasone dipropionate on bone density and bone metabolism: a randomised parallel group study in adult asthmatic subjects. // Thorax. 2000. — 55(5). — p. 375-82.
  36. Miesfeld R.L. Molecular genetics of corticosteroid action. // Am.Rev.Respir.Dis. -1990. -141.-p. 11-17.
  37. Palitzsch D. Kortikosteroide in der Kinderheitkunde. // Fortschs.med. -1980. — N 98. — N 10. -p. 364-366.
  38. Паттерсон P., Грэммер Л.К., Гринбергер П. А. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. / Под ред А.Г.Чучалина. — 2000.
  39. Peers S.H., Flower R.J. The role of lipocortin incorticosteroidactions. // Am. Rev. Respir. Dis. -1990. — v. 141. -p. 18-21.
  40. Reed C.E. Aerosol steroids as primary treatment of mild asthma. // N.Engl.J.Med. -1991. -v. 325. — p. 425-426.
  41. Rowe B.H., Spooner C.H., Ducharme RM. et al. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma. // Cochrane Database Syst Rev. — 2000. -(2).
  42. Schleimer R.P. Effects of glucocorticoids on inflammatiory cells relevant to their therapeutic applications in asthma. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. — v. 141. — p. 59-69.
  43. Schopohl J., Kaliebe T. Repetitive and continious adfministration of human corticotropin releasing factor to human subjects. // Acta endocrinol. — 1986. — 112(2). — p. 157-165.
  44. Schuh S., Reisman J., Alshehri M. et al. A comparison of inhaled fluticasone and oral prednisone for children with severe acute asthma. // Engl J Med. — 2000. — 7. — 343(10).  p. 689-94.
  45. Sheller R.J., Geddes D M. Treating patients with asthma who are dependent on systemic steroids. The first step is to give inhaled steroids. //Brit.Med.J. — 1982.-298(6693). — p. 216-217.
  46. Shlcimer R.P. Effects of glucocorticosteroids on inflammatory cells relevant to their therapeutic applications in asthma. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. — 141. — p. 59-69.
  47. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. // Engl J Med. — 2000. — 3. — 343(5). — p. 332-6 .
  48. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromi) in children with asthma. // N Engl J Med. — 2000. — 12. -343(15).-p. 1054-63.
  49. Toogod J.H. Complication of topical steroid therapy for asthma. // Am.Rev.Respir.Dis. -1990.-v. 141.-p. 89-96.
  50. Toogood J.H., Lefcoe N.M., Haines D.S. et al. Minimum dose requirements of
  51. steroid-dependent asthmatic patients for aerosol beclometasone and oral prednisolone. // J Allergy Clin Immunol. — 1978. — 61. — p. 355-64.
  52. Williams T.J., Yarwood H. Effect of glucocorticosteroids on microvascular permeability. // Am.Rev.Respir.Dis. — 1990. — v. 141. — p. 39-43.
  53. Wong C.A., Walsh L. J., Smith C.J. et al. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma. // Lancet. — 2000. — 22. — 355(9213). — p. 1399-403.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Страницы: 1 2 3 4

auno.kz

Циклесонид (Альвеско®) – новый ингаляционный глюкокортикостероид для лечения бронхиальной астмы

В статье дан обзор клинических исследований эффективности и безопасности применения при бронхиальной астме (БА) нового оригинального ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) – циклесонида (Альвеско®). Циклеcонид, в отличие от других ИГКС, является пролекарством, активирующимся непосредственно в эпителиальных клетках легких. Фармакологическими особенностями молекулы циклесонида обусловлена высокая легочная депозиция препарата (52%), в том числе попадание в мелкие дыхательные пути, и равномерное распределение препарата в легких, что обеспечивает высокую противовоспалительную активность циклесонида.

Препарат оказывает длительное действие благодаря высокой липофильности и конъюгации с жирными кислотами, что позволяет назначать циклесонид 1 раз в день. Такими фармакокинетическими особенностями циклесонида, как низкая оральная биодоступность, высокая степень связи с белками плазмы, высокий печеночный клиренс, обеспечивается уникальный профиль безопасности препарата в отношении развития нежелательных системных и локальных реакций. Все это делает Альвеско® препаратом выбора в терапии БА, особенно у детей и пациентов с высоким риском развития нежелательных явлений на фоне терапии другими ИГКС.

Рис. 1. Молекула циклесонида, дезциклесонида и конъюгат дезциклесонида с жирными кислотами

Рис. 1. Молекула циклесонида, дезциклесонида и конъюгат дезциклесонида с жирными кислотами

Рис. 2. Внутриклеточная концентрация циклесонида, дезциклесонида и эфиров дезциклесонида с жирными кислотами в эпителиальных клетках легочной ткани человека в течение 24-часовой инкубации в буферном растворе, не содержащем препарат

Рис. 2. Внутриклеточная концентрация циклесонида, дезциклесонида и эфиров дезциклесонида с жирными кислотами в эпителиальных клетках легочной ткани человека в течение 24-часовой инкубации в буферном растворе, не содержащем препарат

Рис. 3. Влияние циклесонида в суточной дозе 320 мкг и 640 мкг на уровень NOex у больных легкой персистирующей БА

Рис. 3. Влияние циклесонида в суточной дозе 320 мкг и 640 мкг на уровень NOex у больных легкой персистирующей БА

Рис. 4. Депозиция 99mTc циклесонида (320 мкг), изученная у 12 взрослых больных БА

Рис. 4. Депозиция 99mTc циклесонида (320 мкг), изученная у 12 взрослых больных БА

Рис. 5. Содержание клеток в слизистой бронхов разного калибра у больных БА

Рис. 5. Содержание клеток в слизистой бронхов разного калибра у больных БА

Рис. 6. Распределение частиц разного размера внутри респирабельной фракции различных ИГКС

Рис. 6. Распределение частиц разного размера внутри респирабельной фракции различных ИГКС

Изменение ОФВ1 и утренней ПСВ по сравнению с исходным значением в ответ на терапию циклесонидом (Альвеско®) 320 мкг 1 р/сут и будесонидом 400 мкг 1 р/сут (n = 399)

Изменение ОФВ1 и утренней ПСВ по сравнению с исходным значением в ответ на терапию циклесонидом (Альвеско®) 320 мкг 1 р/сут и будесонидом 400 мкг 1 р/сут (n = 399)

Рис. 8. Изменение утренней ПСВ и симптомов БА в ответ на терапию циклесонидом (Альвеско®) 320 мкг один раз в день или 640 мкг (320 мкг два раза в день) по сравнению с БДП-ХФУ 400 мкг 2 раза в день (n = 319)

Рис. 8. Изменение утренней ПСВ и симптомов БА в ответ на терапию циклесонидом (Альвеско®) 320 мкг один раз в день или 640 мкг (320 мкг два раза в день) по сравнению с БДП-ХФУ 400 мкг 2 раза в день (n = 319)

Рис. 9. Изменение ОФВ1 в ответ на терапию циклесонидом 80 мкг и флутиказона пропионатом 200 мкг у больных легкой и среднетяжелой БА

Рис. 9. Изменение ОФВ1 в ответ на терапию циклесонидом 80 мкг и флутиказона пропионатом 200 мкг у больных легкой и среднетяжелой БА

Рис. 10. Количество дней с контролируемой БА (без симптомов и без потребности в бронхолитических препаратах) у больных БА, получавших терапию циклесонидом 80 мкг 1 р/сут и флутиказона пропионатом 200 мкг (100 мкг 2 р/сут)

Рис. 10. Количество дней с контролируемой БА (без симптомов и без потребности в бронхолитических препаратах) у больных БА, получавших терапию циклесонидом 80 мкг 1 р/сут и флутиказона пропионатом 200 мкг (100 мкг 2 р/сут)

Рис. 11. Частота развития локальных нежелательных реакций со стороны ротоглотки у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, получавших лечение циклесонидом или флутиказона пропионатом

Рис. 11. Частота развития локальных нежелательных реакций со стороны ротоглотки у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, получавших лечение циклесонидом или флутиказона пропионатом

Таблица 1. Эквипотентные дозы ИГКС (зарегистрированных в РФ) для взрослых

Таблица 1. Эквипотентные дозы ИГКС (зарегистрированных в РФ) для взрослых

Таблица 2. Эквипотентные дозы ИГКС (зарегистрированных в РФ) для детей старше 5 лет

Таблица 2. Эквипотентные дозы ИГКС (зарегистрированных в РФ) для детей старше 5 лет

Таблица 4. Основные фармакокинетические свойства циклесонида и дезциклесонида после ингаляции единственной дозы 320 мкг у пациентов (19–52 лет) с БА

Таблица 4. Основные фармакокинетические свойства циклесонида и дезциклесонида после ингаляции единственной дозы 320 мкг у пациентов (19–52 лет) с БА

Таблица 3. Аффинность к ГК-рецепторам различных молекул ИГКС

Таблица 3. Аффинность к ГК-рецепторам различных молекул ИГКС

Таблица 5. Распределение частиц ингаляционного глюкокортикостероида в дыхательных путях

Таблица 5. Распределение частиц ингаляционного глюкокортикостероида в дыхательных путях

Ингаляционные глюкокортикостероиды, появившиеся в 1972 г., совершили революцию в терапии бронхиальной астмы и доказали свой безусловный приоритет в качестве базисной противовоспалительной терапии астмы у детей и взрослых. Монотерапия ИГКС эффективнее любой другой монотерапии БА в отношении контроля симптомов, уменьшения обострений астмы, улучшения легочной функции и редукции бронхиальной гиперреактивности (GINA, 2011) [1]. ИГКС – единственные препараты для длительного контроля БА, достоверно уменьшающие риск смертельного исхода от астмы [2]. Фармакологические эффекты ИГКС при БА проявляются:
  • повышением количества бета-2-адренергических рецепторов на клетках гладких мышц бронхов и улучшением ответа на их стимул;
  • уменьшением гиперпродукции слизи в бронхах;
  • уменьшением числа тучных клеток в бронхиальной слизистой и усилением апоптоза эозинофилов;
  • уменьшением отека слизистой и редукцией бронхиальной гиперреактивности [3, 4].
Глюкокортикоидные рецепторы находятся в цитоплазме практически всех клеток организма, что объясняет множественные эффекты системных кортикостероидов. Принципиальное преимущество ИГКС заключается в их высокой топической противовоспалительной активности в легких и низкой системной активности [5, 6]. Противовоспалительная активность ИГКС зависит от молекулы препарата, но у всех ИГКС она приблизительно в 1000 раз выше, чем у эндогенного кортизола [5]. Разница в активности преодолевается изменением дозы препарата (табл. 1 и 2). Хорошо известно, что эффект ИГКС дозозависим и контроль над астмой может быть достигнут быстрее при применении более высоких доз. Вместе с тем назначение высоких доз ИГКС может вызвать значительные системные эффекты и увеличивает риск развития нежелательных явлений. Все это обусловливает необходимость поиска и создания новых молекул ИГКС, имеющих оптимальный терапевтический индекс (отношение топической к системной активности). В Российской Федерации недавно был зарегистрирован новый ИГКС – циклесонид (Альвеско®), являющийся одной из последних синтезированных молекул ИГКС.

Фармакологические свойства циклесонида

Циклесонид – негалогенизированный ИГКС, который, в отличие от других ИГКС (будесонид, флутиказона пропионат), является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит – дезциклесонид – эстеразами легких (рис. 1) [7]. Циклесонид как пролекарство обладает минимальной глюкокортикоидной активностью до момента конвертации в активную форму в легких, тогда как активный метаболит – дезциклесонид – имеет в 100 раз большее сродство к глюкокортикоидным (ГК) рецепторам, чем циклесонид [8]. Аффинность к ГК-рецепторам во многом определяет противовоспалительную активность молекулы глюкокортикоида. В таблице 3 представлена аффинность к ГК-рецепторам различных молекул ИГКС по сравнению с эталонной аффинностью дексаметазона, принятой за 100 [9].

Как видно из таблицы, дезциклесонид обладает высоким сродством к ГК-рецепторам. Однако прежде чем связаться с ГК-рецептором, молекула ГКС должна пройти через фосфолипидную двухслойную клеточную мембрану, то есть активность ГК-молекулы зависит от способности проникновения в клетку. Размер молекулы ИГКС и ее липофильность играют в данном процессе ключевую роль. Высокая липофильность способствует быстрому проникновению в клетку и повышению сродства к ГК-рецептору. Это свойство молекулы ИГКС коррелирует с объемом распределения и временем удержания препарата в легких. Удлинение периода времени, в течение которого препарат в активном состоянии находится в легочной ткани, закономерно будет усиливать его противовоспалительную активность. Основным механизмом данного процесса является конъюгация кортикостероида с высоколипофильными жирными кислотами в легочной ткани [10]. Связывание кортикостероида и жирной кислоты происходит через гидроксильную группу в позиции С-21 молекулы ГКС [11], которая есть у дезциклесонида (рис. 1) и отсутствует, к примеру, у флутиказона пропионата. Конъюгаты дезциклесонида с жирными кислотами (олеиновой, пальмитиновой) обнаружены в исследованиях in vitro и in vivo в легочной ткани крыс и человека [12, 13].

В исследовании T. Nonaka и соавт. [14] изучена внутриклеточная концентрация и метаболизм циклесонида в сравнении с флутиказона пропионатом в эпителиальных клетках легочной ткани человека. После инкубации концентрация циклесонида, определяемая в эпителиальных клетках легочной ткани человека (клетки аденокарциномы А649), была достоверно выше (в 1,1–2,1 раза, р

Образование ИГКС эфиров жирных кислот – процесс обратимый [12]. Эти фармакологически неактивные эфиры остаются в клетке и служат как депо циклесонида, реконвертируясь в активный метаболит – дезциклесонид, таким образом обеспечивая длительный контакт препарата с клетками дыхательных путей и легочной ткани и пролонгированную локальную противовоспалительную активность дезциклесонида. Именно это свойство циклесонида послужило доказательной основой для однократного (1 р/сут) применения препарата, эффективность этого режима была подтверждена в ряде клинических исследований [15, 16, 17]. Противовоспалительная активность циклесонида изучалась во многих исследованиях in vitro и in vivo. Циклесонид и/или дезциклесонид оказались эффективны в подавлении провоспалительных функций, включая индуцированную экспрессию адгезионных молекул и высвобождение воспалительных медиаторов, таких как гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, моноцитарный хемоаттрактант протеин-1 (МСР-1) [18, 19], интерферон-гамма (ИФН-гамма), интерлейкины (ИЛ) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), что было продемонстрировано в исследованиях in vivo [19, 20].

В небольшом (n = 21) рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании применение циклесонида 1 р/сут в дозе 320 или 640 мкг привело к значительному снижению бронхиальной гиперреактивности уже в первые 2,5 часа после назначения препарата и снижению уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex), особенно значимое на 3-й день применения циклесонида (рис. 3) [21]. Количество эозинофилов в индуцированной мокроте больных снизилось на фоне лечения циклесонидом, но значимого снижения в данном исследовании выявлено не было. Однако в ряде других исследований было убедительно продемонстрировано уменьшение числа эозинофилов и эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в индуцированной мокроте больных, получавших терапию циклесонидом [22, 23].

Бронхиальная гиперреактивность – обязательный симптом БА, который определяется у 100% больных с персистирующими симптомами. В ходе многих исследований показано, что степень выраженности бронхиальной гиперреактивности коррелирует с тяжестью течения астмы и интенсивностью воспаления в слизистой бронхов. В этой связи бронхиальная гиперреактивность, являясь неинвазивным маркером воспаления в нижних дыхательных путях, служит дополнительным ориентиром эффективности проводимой терапии БА. Данные исследования бронхиальной гиперреактивности в ответ на аденозин монофосфат (АМФ) и метахолин у больных легкой и среднетяжелой астмой, получавших терапию циклесонидом, свидетельствуют о достоверном снижении (р

Фармакокинетические свойства циклесонида

Основные фармакокинетические характеристики циклесонида и дезциклесонида представлены в таблице 4. Как показали исследования, фармакокинетические свойства дезциклесонида не зависят от тяжести БА, пола, расы и веса пациентов. У пожилых больных экспозиция дезциклесонида может существенно повышаться по сравнению с пациентами молодого возраста, однако эти изменения не значимы клинически и не требуют изменения дозы. Аналогичные изменения в фармакокинетике циклесонида были отмечены у пациентов с легкими и средневыраженными нарушениями функции печени, однако это также не потребовало изменения обычной дозировки препарата [7]. Системная абсорбция циклесонида минимальна, что практически исключает возможность оказания системных эффектов. Оральная биодоступность циклесонида – 98% соответственно), а следовательно, низкую системную экспозицию (≈ 1–2%) после ингаляционного применения [7]. Дезциклесонид имеет низкую абсорбцию из гастроинтестинального тракта – быстро и практически полностью за первый пассаж, метаболизируется в печени [26].

Средняя величина депозиции циклесонида в легких составила 52% как у пациентов с легкой БА [27], так и у здоровых добровольцев [28] после одной ингаляции 320 мкг циклесонида с радиоактивной меткой или после нескольких ингаляций дозы 40 мкг, также меченной радиоактивно [28]. В данных исследованиях отмечено достаточно равномерное распределение препарата в легких, однако в периферических регионах, включающих мелкие бронхиолы и альвеолы, выявлялась бóльшая депозиция препарата по сравнению с центральными регионами, что имеет важное значение в свете современных представлений о воспалении в дистальных отделах дыхательных путей у больных астмой. В исследовании S. Newman и соавт. [27] изучалась орофарингеальная депозиция циклесонида, а также его распределение в пищеводе и желудке (рис. 4). Орофарингеальное отложение циклесонида после ингаляции из дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ), содержащего в качестве пропеллента гидрофторалкан (ГФА), было в 12 раз ниже, чем у будесонида, ингалируемого через ДАИ-ХФУ (хлорфторуглерод) [29], и в 7 раз ниже, чем у флутиказона пропионата, ингалируемого через ДАИ-ГФА [30]. Помимо изначально низкой орофарингеальной депозиции циклесонида, его количество в ротоглотке быстро снижается в течение 15 мин, что было отмечено у здоровых добровольцев и больных астмой после ингаляции дозы 640 мкг [29, 30]. Кроме этого, в данных исследованиях была отмечена низкая концентрация дезциклесонида в ротоглоточной фракции препарата, что позволяет предположить слабую активацию циклесонида в дезциклесонид в ротоглотке. Благодаря этим важным особенностям отмечается низкая частота локальных нежелательных явлений со стороны ротоглотки в процессе лечения циклесонидом больных БА.

Роль мелких дыхательных путей в патогенезе астмы

Долгое время БА традиционно рассматривалась как заболевание крупных и средних бронхов. Однако за последнее время получены убедительные данные, свидетельствующие, что воспалительный процесс при БА захватывает и дистальные отделы нижних дыхательных путей [31–33], так называемые мелкие дыхательные пути, к которым относят бронхи с внутренним диаметром ≤ 2 мм, то есть терминальные и респираторные бронхиолы. Изучение аутопсийного материала, полученного от умерших в результате тяжелого обострения астмы больных, показало увеличение гладкомышечной массы, гиперплазию бокаловидных клеток, слизистые пробки и воспаление, которые присутствовали как в крупных, так и в мелких бронхах [31]. Было отмечено выраженное воспаление и утолщение стенки как крупных, так и мелких бронхов, причем воспалительные клетки были равномерно распределены в проксимальных и дистальных отделах дыхательных путей [32, 33].

Некоторые воспалительные и структурные изменения в дистальных отделах легких при фатальной астме распространяются на периваскулярную область и перибронхиальные альвеолы, нарушая нормальное прикрепление альвеол. Эти повреждения обусловливают такие функциональные нарушения, как закрытие воздухоносных путей с формированием воздушных ловушек и снижение эластической отдачи легких [34]. Исследования in vivo с применением техники трансбронхиальной биопсии и иссечения ткани легкого также подтвердили вовлечение в воспалительный процесс дистальных дыхательных путей у пациентов с астмой, особенно с тяжелой формой БА [35, 36]. Воспаление, обусловленное экспрессией Тh3-цитокинов, эозинофилами и тучными клетками, выявляется как в центральных, так и в периферических отделах дыхательных путей, причем у больных тяжелой БА плотность воспалительных клеток больше в стенке мелких бронхов, чем в стенках крупных и средних бронхов [36]. Количество активированных эозинофилов было также выше в мелких дыхательных путях (рис. 5), что может свидетельствовать о наличии более выраженного воспаления в периферических дыхательных путях [37, 38]. Кроме этого, экспериментальные исследования на изолированных гладких мышцах дистальных дыхательных путей животных и человека, а также исследования in vivo у людей продемонстрировали наличие даже более высокой бронхиальной гиперреактивности мелких дыхательных путей по сравнению с крупными в ответ как на неспецифический (ацетилхолин), так и специфический (аллерген) стимулы [38, 39]. Выраженное воспаление мелких дыхательных путей у больных тяжелой, стероидорезистентной БА было выявлено с помощью техники эндобронхиальной и трансбронхиальной биопсии в исследовании S.E. Wenzel и соавт. [40].

Таким образом, дистальные, мелкие бронхи активно участвуют в патогенезе БА. ИГКС в качестве монотерапии или в комбинации с бета-2-агонистом длительного действия (ДДБА) составляют основу эффективной фармакотерапии БА, однако известно, что некоторые пациенты не достигают уровня оптимального контроля даже на фоне приема высоких доз ИГКС или комбинированных препаратов ИГКС + ДДБА. Возможно, у этих пациентов назначаемые препараты ИГКС или ИГКС + ДДБА не достигают дистального отдела легких, и воспаление в мелких бронхах продолжает персистировать, приводя к раннему закрытию дыхательных путей и образованию воздушных ловушек. В этой связи представляет интерес активно исследуемая гипотеза влияния на воспаление в мелких дыхательных путях с помощью экстрамелкодисперсных, содержащих ГФА в качестве пропеллента форм ИГКС, к которым относится циклесонид.

Циклесонид – экстрамелкодисперсный ИГКС

Преимущества ингаляционного пути введения препаратов для лечения обструктивных заболеваний легких (поступление лекарственного вещества непосредственно в пораженный орган и создание высокой концентрации препарата в дыхательных путях, быстрота наступления эффекта при минимуме побочных эффектов) абсолютно бесспорны. Но для того чтобы ингалируемый препарат достиг цели, необходимо выполнить определенные условия, главные из которых касаются, прежде всего, размера частиц лекарственного препарата (табл. 5) [41]. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1–5 мкм [42], а для детей – 1,1–3 мкм [43, 44]. И чем больше таких частиц генерируется при ингаляции, тем эффективнее распределение препарата в легких. Доставленная доза, как процент от заявленной (на этикетке), равно как процент респерабельных частиц препарата в этой доставленной дозе, имеют ключевое влияние на величину легочной фракции.

Не так давно практически все производители ингаляционных лекарственных препаратов перешли на бесфреоновые формы ДАИ, согласно Международному соглашению о сохранении озонового слоя земли (Монреаль, 1987). Было налажено производство ДАИ с новым пропеллентом норфлураном (гидрофторалканом, ГФА 134а), который значимо повлиял на размер частиц некоторых ИГКС, в частности, беклометазона дипропионата, флунизолида. Циклесонид также производится в виде ДАИ, содержащего ГФА, поэтому существенная часть частиц препарата имеет размер от 1,1 до 2,1 мкм (так называемые экстрамелкодисперсные частицы) [45, 46]. В исследовании T.W. de Vries и соавт. [47] с помощью лазерного дифракционного анализа и разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц разных ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона-ГФА 100 мкг и циклесонида 160 мкг. Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата – 2,8 мкм, беклометазона и циклесонида – 1,9 мкм (рис. 6). Влажность окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон-ГФА имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм. Ранее аналогичные результаты были получены при исследовании на каскадном импакторе [48, 49].

Таким образом, циклесонид ДАИ-ГФА продуцирует самую большую фракцию мелкодисперсных частиц, что делает его препаратом выбора в терапии детской БА. Применение циклесонида позволяет достичь мелких дыхательных путей и оказать противовоспалительный эффект на уровне всех бронхов. В исследовании J. Cohen и соавт. [24] изучалось влияние терапии циклесонидом (320 мкг 1 р/сут по сравнению с плацебо) у больных легкой и среднетяжелой БА на некоторые параметры, характеризующие вовлечение мелких бронхов: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), ФЖЕЛ 25–75, процент падения ФЖЕЛ после провокации метахолином, экспираторный легочный объем (методом компьютерной томографии (КТ)), альвеолярная фракция оксида азота (NO), объем закрытия легких. По результатам КТ у больных, получавших терапию циклесонидом, было выявлено значимое снижение альвеолярной фракции NO и уменьшение воздушных ловушек, индуцированных провокацией метахолином, по сравнению с показателями до лечения, а также группой пациентов, получавших плацебо, что свидетельствует о противовоспалительной активности циклесонида в мелких дыхательных путях.

В исследовании M. Hoshino [50] была проведена оценка влияния терапии циклесонидом 200 мкг 1 р/сут в течение 8 недель по сравнению с терапией флутиказона пропионатом 100 мкг 2 р/сут на функцию мелких дыхательных путей, оцениваемую с помощью импульсной осциллометрии, и воспаление дистальных бронхов, оцениваемое по проценту эозинофилов поздней фазы индуцированной мокроты. Циклесонид значимо снижал сопротивление мелких дыхательных путей и содержание эозинофилов поздней фазы в индуцированной мокроте по сравнению с флутиказона пропионатом, при этом значимых различий по обычным спирометрическим показателям между препаратами отмечено не было. Данные результаты свидетельствуют о влиянии циклесонида на воспаление в мелких бронхах у больных БА и об отсутствии такового у флутиказона пропионата.

Клиническая эффективность циклесонида

Эффективность циклесонида как препарата для долговременного контроля БА изучалась в большом числе клинических исследований у взрослых, подростков и детей как в сравнении с плацебо, так и с другими хорошо известными ИГКС [7, 15, 51–59]. Эквивалентность доз циклесонида другим ИГКС приведена в таблицах 1 и 2 (в соответствии с GINA (2011)). Плацебоконтролируемое исследование циклесонида (80 или 320 мкг 1 раз утром в течение 12 недель) у 360 взрослых больных с БА, леченных ранее беклометазоном, показало, что обе дозы циклесонида значительно увеличивают пиковую скорость выдоха (ПСВ) и объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с плацебо [53]. Аналогичные результаты были получены и в исследовании K.R. Chapman и соавт. [15]. По сравнению с плацебо дозы циклесонида 160 и 640 мкг однократно утром были эквивалентно эффективны в поддержании утренней ПСВ, ОФВ1 и ФЖЕЛ. Результаты, полученные в ходе открытой фазы этого исследования (52 недели), продемонстрировали эффективность циклесонида. Сравнение двух идентичных по дизайну плацебоконтролируемых исследований у 1015 пациентов с легкой и среднетяжелой БА показало, что циклесонид в дозе 80, 160 или 320 мкг однократно в течение 12 недель значительно улучшает ОФВ1, редуцирует симптомы и использование бронхолитических препаратов по сравнению с плацебо [54].

Данные, полученные в ходе исследования, проведенного с участием 209 пациентов с БА, показали, что применение циклесонида 160 мкг однократно утром или вечером в течение 8 недель одинаково эффективно в отношении снижения симптомов БА и потребности в бронхолитической терапии, показателей спирометрии, но вечерняя ингаляция циклесонида приводила к достоверно более высокой утренней ПСВ у больных по сравнению с утренним режимом применения [55]. В многочисленных исследованиях сравнения циклесонида (1 или 2 р/сут) и флутиказона пропионата, будесонида и беклометазона, применявшихся в эквипотентных дозах, циклесонид продемонстрировал эквивалентную эффективность, а по некоторым параметрам даже более высокую, чем ИГКС сравнения. В рандомизированном двойном слепом, двойном плацебоконтролируемом исследовании, в котором участвовали 399 пациентов с персистирующей среднетяжелой астмой, применяли циклесонид 320 мкг (доставленная доза) 1 р/сут или будесонид 400 мкг 1 р/сут в течение 12 недель [56]. Первичным критерием эффективности был показатель ОФВ1; дополнительными критериями эффективности являлись показатели ФЖЕЛ и ПСВ, симптомы астмы, необходимость использования препаратов спасения и время до развития эффекта лечения.

Как видно на рисунке 7, циклесонид (Альвеско®) по сравнению с будесонидом демонстрирует достоверно более высокие показатели, причем увеличение ОФВ1 начинает проявляться с первых недель лечения и этот эффект сохраняется до конца исследования. Увеличение утренней ПСВ на фоне терапии циклесонидом по сравнению с терапией будесонидом развивается значительно быстрее и более выраженно. Циклесонид в дозе 320 мкг 1 р/сут и 640 мкг (320 мкг 2 р/сут) оказался не менее эффективным, чем беклометазон-ХФУ 800 мкг (400 мкг дважды), при 8-недельном лечении больных со среднетяжелой и тяжелой БА [57]. Циклесонид (Альвеско®) в дозе 640 мкг в сравнении с беклометазоном-ХФУ в дозе 800 мкг продемонстрировал более высокую статистически достоверную эффективность (р = 0,001) в отношении увеличения утренней ПСВ (первичная конечная точка), а также в уменьшении общего балла симптомов астмы (рис. 8). Помимо того, оба режима терапии циклесонидом (320 и 640 мкг) привели к более значимому снижению числа использований короткодействующих бета-2-агонистов по сравнению с терапией беклометазоном-ХФУ 800 мкг.

Сравнительная эффективность циклесонида 80 мкг 1 р/сут и флутиказона пропионата 100 мкг 2 р/сут изучалась в 24-недельном двойном слепом исследовании у 12–75-летних больных легкой и среднетяжелой БА [58]. Первичным критерием эффективности являлось изменение ОФВ1 по сравнению с базальным значением, вторичные точки эффективности включали контроль БА и качество жизни. Циклесонид в однократной суточной дозе 80 мкг оказался так же эффективен, как флутиказона пропионат в дозе 200 мкг (100 мкг 2 р/сут), в отношении ОФВ1 (статистически достоверных различий выявлено не было) (рис. 9). На фоне терапии обоими препаратами были получены идентичные показатели уровня достигнутого контроля БА и частоты обострений БА (у 5 пациентов в каждой группе наблюдалось обострение БА в течение лечебного периода) (рис. 10).

Аналогичные результаты были получены в исследовании E.D. Bateman и соавт. [59], проведенном у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, получавших циклесонид 320 мкг 2 р/сут или флутиказона пропионат 375 мкг 2 р/сут в течение 6 месяцев. Оба препарата сравнения продемонстрировали нормальную эффективность, однако у пациентов, получавших циклесонид, отмечалось меньшее число нежелательных побочных эффектов со стороны ротоглотки (рис. 11), что объясняется низкой депозицией и активацией циклесонида в области рта и глотки. Таким образом, циклесонид является препаратом выбора у пациентов с БА, особенно с высоким риском развития локальных побочных реакций на ИГКС и уже отмечавших такие нежелательные явления ранее при применении ИГКС.

Заключение

  1. Циклесонид (Альвеско®) – ингаляционный кортикостероид новой генерации, являющийся пролекарством и активирующийся непосредственно в эпителиальных клетках легких в фармакологически активный метаболит дезциклесонид, обладающий высоким сродством к ГК-рецепторам и способностью образовывать неактивные эфиры с жирными кислотами, служащие в качестве депо циклесонида.
  2. Фармакологические особенности молекулы циклесонида обеспечивают высокую локальную противовоспалительную активность препарата с минимальным риском оказания системных эффектов и возможностью применения один раз в день, что способствует повышению приверженности терапии со стороны пациентов.
  3. Циклесонид (Альвеско®), представленный в виде ДАИ-ГФА, генерирует самую большую фракцию мелкодисперсных частиц, что обеспечивает большую легочную депозицию (52% отпущенной дозы) и равномерное распределение препарата в дыхательных путях с некоторой преимущественной депозицией в дистальных бронхах.
  4. Благодаря низкой депозиции и активации циклесонида в области рта и глотки частота возникновения нежелательных побочных эффектов со стороны ротоглотки у пациентов, получающих циклесонид, минимальна, что делает его препаратом выбора у пациентов, имеющих высокий риск развития локальных побочных реакций на ИГКС и уже отмечавших такие нежелательные явления ранее при применении ИГКС.

umedp.ru

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) — основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы. Эффективность, безопасность и области применения суспензии Пульмикорт (будесонид)

Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бороться с этим воспалением. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса

Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.

ГКС были синтезированы в конце 40-х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Практически сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по­ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид-индуцированного сахарного диабета, синдрома Иценко-Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, «терапией отчаяния». Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Таким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер.

И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы.

В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.

Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.

Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним — они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности -рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).

Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида

Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях.

Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной — 30-40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются [12-14]. Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК-рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта.

В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов).

Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели «старых» препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП.

Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью.

При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных.

Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата — активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10-50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эффективности легочной доставки. 50-90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью.

Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая «доза-эф­фект» достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следовательно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.

Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида — это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться несколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.

Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в настоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции [12]. Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше.

Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность — это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП.

Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных.

Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США).

Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Определение категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин.

В инструкциях к будесониду (формы для ингаляционного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B.

При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции.

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

  • эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;

  • хороший профиль безопасности, отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах;

  • быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта;

  • длительность действия до 24 часов;

  • не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;

  • допускается применение у беременных — не вызывает увеличения числа аномалий плода;

  • хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.

Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких.

Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры.

Само слово «небулайзер» (от латинского «nebula» — туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, «превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей». Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками.

Абсолютными показаниями для небулайзерной терапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются единственным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима.

Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением:

  • дети

  • лица с растройствами интелекта

  • лица со сниженной реакций

  • больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ

  • часть пожилых больных

Место Пульмикорт суспензии для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы

Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортикостероидной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2-х лет.

Су Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небулайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2-3 лет в несколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная особенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата «задерживается» в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых.

фективность и безопасность суспензии Пульмикорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эффективность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии.

Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений.

Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов.

Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес.

Купирование обострений бронхиальной астмы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов.

Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии.

В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала лечения.

Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1.

При сравнении эффективности суспензии Пульмикорта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам.

Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой.

Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция.

Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов.

Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эффективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эффективность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких.

Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата.

Та Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать «стрессовую» системную кортикостероидную активность.

ким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эффективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается также уменьшением частоты побочных эффектов от системных кортикостероидов и восстановлением функции коры надпочечников.

Литература1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58-67. 2. 2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75-83.3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;- №3. — С. 88.4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-335. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-1856. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-757. Brattsand R., Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. — 2003. — Vol. 25. — P. C28-41.8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. — 1996. — Vol. 9(7). — P. 1427-1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. — 1994. — Vol. 7. — P. 27S.9. Code of Federal Regulations — Title 21 — Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-510. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160. — P. 157-161. 11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.12. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol. 1999 Mar;93(3):392-5.13. Miller-Larsson A. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel Mechanism for Prolonged Retention of Topically Applied Steroid in Airway Tissue // Drug Metabolism and Disposition. 1998. — Vol. 26, P 623-63014. Miller-Larsson A. et al. Prolonged Airway Activity and Improved Selectivity of Budesonide Possibly Due to Esterification // Am J Respir Crit Care Med. — 2000. — Vol 162. — P. 1455-1461.15. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.16. Rhinocort prescribing information http://www1.astrazeneca-us.com/pi/Rhinocort-Aqua.pdf17. Yoshiyana Y., Yazaki T., Arai M et al. The nebulization of budesonide suspensions by a newly designed mesh nebulizer. Respiratory Drug Delivery 2003; 8: 487-489.

medic.ua

Бронхиальная астма: лечение, кортикостероиды, общие сведения

Бронхиальная астма: лечение, кортикостероиды, общие сведения

Кортикостероиды применяют при среднетяжелом течении бронхиальной астмы (ингаляционно), а также при длительном бронхоспазме и астматическом статусе (внутрь и в/в). Кортикостероиды непосредственно не расширяют бронхи. Механизм их действия до конца не изучен, однако предполагается, что они повышают реактивность бета-адренорецепторов , а также ингибируют фосфолипазу A2 . Снижение активности фосфолипазы A2 приводит к угнетению продукции метаболитов арахидоновой кислоты - лейкотриенов , тромбоксанов и простагландинов .

Дозы, свойства и побочные действия разных кортикостероидов приведены в гл. " АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: ЛЕЧЕНИЕ ".

Показания к применению и дозы:

- При приступах бронхиальной астмы кортикостероиды применяются в тех случаях, когда неэффективны бронходилататоры . Кортикостероиды обычно назначают внутрь, например преднизон , 40-60 мг 1 раз в сутки (или в несколько приемов) в течение 3-7 суток. Доза для детей - 1-2 мг/кг/сут. Отменяют препарат постепенно, также в течение 3-7 сут. При тяжелых приступах бронхиальной астмы и астматическом статусе кортикостероиды вводят в/в. Раннее применение кортикостероидов быстро устраняют гипоксемию . Рекомендуемая доза гидрокортизона для взрослых - 200 мг в/в каждые 4-6 ч, для детей - 4-6 мг/кг в/в каждые 4-6 ч; доза метилпреднизолона для взрослых - 40-80 мг в/в каждые 6-8 ч, для детей - 1 мг/кг в/в каждые 6-8 ч. Если в течение 24 ч после начала лечения кортикостероидами улучшение не наступает, дозу увеличивают. Максимальная доза метилпреднизолона для взрослых - 250 мг в/в каждые 6 ч. Лечение высокими дозами кортикостероидов проводят под постоянным контролем физиологических показателей, водного и электролитного баланса.

- Ингаляционные кортикостероиды почти не обладают системным действием, поскольку не всасываются в бронхах. Они применяются самостоятельно или в комбинации с бронходилататорами при длительном течении бронхиальной астмы. При среднетяжелом течении бронхиальной астмы ингаляционные кортикостероиды применяют в низких дозах, например беклометазон , 2-4 вдоха (84-168 мкг) 2 раза в сутки, триамционолон , 2-4 вдоха (200-400 мкг) 2 раза в сутки, флунизолид , 2 вдоха (500 мкг) 2 раза в сутки. Новый кортикостероид для ингаляционного применения - будесонид назначают взрослым в дозе 200-1600 мкг/сут, детям старше 6 лет - 200-400 мкг/сут. Будесонид оказывает побочные действие реже, чем другие кортикостероиды, однако в США он пока не разрешен к применению лечения бронхиальной астмы. После каждого применения ингаляционных кортикостероидов во избежание першения в горле и кандидоза рта рекомендуется полоскать рот и горло водой. Риск местных побочных действий ингаляционных кортикостероидов уменьшается при применении буферных насадок. Ингаляционные кортикостероиды в низких дозах в сочетании с ингаляционными бета2-адреностимуляторами можно применять для поддерживающего лечения бронхиальной астмы легкого течения. Это позволяет уменьшить дозы бета2-адреностимуляторов.

- При тяжелой бронхиальной астме, которая сопровождается частыми приступами при физической нагрузке и ночью, дозу ингаляционных кортикостероидов повышают до 4-6 вдохов 2-4 раза в сутки. Ингаляционные кортикостироиды снижают потребность в кортикостироидах для системного применения. Однако при тяжелых приступах бронхиальной астмы в большинстве случаев все же приходится использовать кортикостироиды для приема внутрь. Их назначают в больших дозах коротким курсом каждый день или через день.

Побочные действия. Чаще всего ингаляционные кортикостероиды вызывают першение в горле , охриплость и кандидоз рта , которые исчезают после отмены препаратов или при снижении их дозы. При кандидозе назначают суспензию нистатина для полоскания, 400000-600000 ед. 3-4 раза в сутки. Применение буферных насадок предотвращает оседание кортикостероидов в ротоглотке и существенно уменьшает местные побочные действия. Беклометазон , триамцинолон и флунизолид плохо всасываются в бронхах, поэтому почти не вызывают угнетения функции надпочечников . При замене кортикостероидов для системного применения на ингаляционные, дозу препарата для системного применения снижают постепенно, чтобы не вызвать острую надпочечниковую недостаточность . При улучшении состояния на фоне длительного лечения ингаляционными кортикостероидами их дозы обычно уменьшают.

Назначение кортикостероидов для системного применения через день, в отличие от ежедневного, вызывают улучшения при менее выраженном угнетении функции надпочечников. При этом применяют препараты короткого действия в достаточно низких дозах, на пример преднизон в дозе не более 20 мг/сут внутрь через день. Препараты более длительного действия, например дексаметазон , вызывают угнетение функции надпочечников даже при таком режиме приема. При необходимости ежедневного применения кортикостероиды назначают в минимальных дозах, утром, 1 раз в сутки. После длительного лечения дозу кортикостероидов снижают постепенно, например если применяется преднизон , то на 1-5 мг каждые 1-4 нед. При длительном лечении кортикостероидами больных регулярно обследуют для раннего выявления осложнения.

Ссылки:

medbiol.ru

Ингаляционные кортикостероиды препараты при бронхиальной астме -

Содержание статьи

Бронхиальная астма: лечение, кортикостероиды, общие сведения

Кортикостероиды применяют при среднетяжелом течении бронхиальной астмы (ингаляционно), а также при длительном бронхоспазме и астматическом статусе (внутрь и в/в). Кортикостероиды непосредственно не расширяют бронхи. Механизм их действия до конца не изучен, однако предполагается, что они повышают реактивность бета-адренорецепторов , а также ингибируют фосфолипазу A2 . Снижение активности фосфолипазы A2 приводит к угнетению продукции метаболитов арахидоновой кислоты — лейкотриенов , тромбоксанов и простагландинов .

Дозы, свойства и побочные действия разных кортикостероидов приведены в гл. » АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: ЛЕЧЕНИЕ «.

Показания к применению и дозы:

— При приступах бронхиальной астмы кортикостероиды применяются в тех случаях, когда неэффективны бронходилататоры . Кортикостероиды обычно назначают внутрь, например преднизон , 40-60 мг 1 раз в сутки (или в несколько приемов) в течение 3-7 суток. Доза для детей — 1-2 мг/кг/сут. Отменяют препарат постепенно, также в течение 3-7 сут. При тяжелых приступах бронхиальной астмы и астматическом статусе кортикостероиды вводят в/в. Раннее применение кортикостероидов быстро устраняют гипоксемию . Рекомендуемая доза гидрокортизона для взрослых — 200 мг в/в каждые 4-6 ч, для детей — 4-6 мг/кг в/в каждые 4-6 ч; доза метилпреднизолона для взрослых — 40-80 мг в/в каждые 6-8 ч, для детей — 1 мг/кг в/в каждые 6-8 ч. Если в течение 24 ч после начала лечения кортикостероидами улучшение не наступает, дозу увеличивают. Максимальная доза метилпреднизолона для взрослых — 250 мг в/в каждые 6 ч. Лечение высокими дозами кортикостероидов проводят под постоянным контролем физиологических показателей, водного и электролитного баланса.

— Ингаляционные кортикостероиды почти не обладают системным действием, поскольку не всасываются в бронхах. Они применяются самостоятельно или в комбинации с бронходилататорами при длительном течении бронхиальной астмы. При среднетяжелом течении бронхиальной астмы ингаляционные кортикостероиды применяют в низких дозах, например беклометазон , 2-4 вдоха (84-168 мкг) 2 раза в сутки, триамционолон , 2-4 вдоха (200-400 мкг) 2 раза в сутки, флунизолид , 2 вдоха (500 мкг) 2 раза в сутки. Новый кортикостероид для ингаляционного применения — будесонид назначают взрослым в дозе 200-1600 мкг/сут, детям старше 6 лет — 200-400 мкг/сут. Будесонид оказывает побочные действие реже, чем другие кортикостероиды, однако в США он пока не разрешен к применению лечения бронхиальной астмы. После каждого применения ингаляционных кортикостероидов во избежание першения в горле и кандидоза рта рекомендуется полоскать рот и горло водой. Риск местных побочных действий ингаляционных кортикостероидов уменьшается при применении буферных насадок. Ингаляционные кортикостероиды в низких дозах в сочетании с ингаляционными бета2-адреностимуляторами можно применять для поддерживающего лечения бронхиальной астмы легкого течения. Это позволяет уменьшить дозы бета2-адреностимуляторов.

— При тяжелой бронхиальной астме, которая сопровождается частыми приступами при физической нагрузке и ночью, дозу ингаляционных кортикостероидов повышают до 4-6 вдохов 2-4 раза в сутки. Ингаляционные кортикостироиды снижают потребность в кортикостироидах для системного применения. Однако при тяжелых приступах бронхиальной астмы в большинстве случаев все же приходится использовать кортикостироиды для приема внутрь. Их назначают в больших дозах коротким курсом каждый день или через день.

Побочные действия. Чаще всего ингаляционные кортикостероиды вызывают першение в горле , охриплость и кандидоз рта , которые исчезают после отмены препаратов или при снижении их дозы. При кандидозе назначают суспензию нистатина для полоскания, 400000-600000 ед. 3-4 раза в сутки. Применение буферных насадок предотвращает оседание кортикостероидов в ротоглотке и существенно уменьшает местные побочные действия. Беклометазон , триамцинолон и флунизолид плохо всасываются в бронхах, поэтому почти не вызывают угнетения функции надпочечников . При замене кортикостероидов для системного применения на ингаляционные, дозу препарата для системного применения снижают постепенно, чтобы не вызвать острую надпочечниковую недостаточность . При улучшении состояния на фоне длительного лечения ингаляционными кортикостероидами их дозы обычно уменьшают.

Назначение кортикостероидов для системного применения через день, в отличие от ежедневного, вызывают улучшения при менее выраженном угнетении функции надпочечников. При этом применяют препараты короткого действия в достаточно низких дозах, на пример преднизон в дозе не более 20 мг/сут внутрь через день. Препараты более длительного действия, например дексаметазон , вызывают угнетение функции надпочечников даже при таком режиме приема. При необходимости ежедневного применения кортикостероиды назначают в минимальных дозах, утром, 1 раз в сутки. После длительного лечения дозу кортикостероидов снижают постепенно, например если применяется преднизон , то на 1-5 мг каждые 1-4 нед. При длительном лечении кортикостероидами больных регулярно обследуют для раннего выявления осложнения.

Использованные источники: humbio.ru

Глюкокортикоиды при бронхиальной астме. Особенности, виды

Глюкокортикоиды при бронхиальной астме используются для достижения мощного противоаллергического и противовоспалительного эффекта. Механизм действия этих эффектов является комплексным и достаточно сложным. Глюкокортикоиды оказывают следующие, нужные при бронхиальной астме, эффекты:

  • уменьшают отек слизистой оболочки бронхов,
  • уменьшают синтез в ней лейкотриенов и простагландинов в бронхах,
  • усиливают бронходилатационный эффект эндогенного адреналина,
  • восстанавливают чувствительность бета-адренорецепторов к их стимуляторам,
  • снижают активацию клеток воспалительной реакции,
  • снижают продукцию лимфокинов Т клетками,
  • снижают концентрацию эозинофилов и мастоцитов в слизистой оболочке бронхов.

Глюкокортикоиды используются как для профилактики возникновения, так и для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды, которые применяются при бронхиальной астме, разделяются на системные (метилпреднизолон, преднизолон) и ингаляционные (беклометазон, флунисолид, триамцинолон, будезонид, мометазон, флутиказон).

Системные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Системные глюкокортикоиды используются исключительно для лечения тяжелых форм бронхиальной астмы, которые не поддаются лечению ингаляционными формами. Их назначают очень осторожно в связи с наличием множества опасных и даже необратимых (например, остеопороз) побочных эффектов. Назначают внутрь или парентерально с двумя основными целями:

  1. профилактика тяжелых приступов бронхиальной астмы (вместе с адреномиметиками длительного действия),
  2. купирование тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды при приступе бронхиальной астмы не обязательно вводить внутривенно, их можно применять внутрь, так как противовоспалительный эффект проявится полностью лишь через 4 часа.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Ингаляционные глюкокортикоиды высокоэффективны при бронхиальной астме. Кроме того, они не оказывают сильных системных побочных эффектов. Например, средняя доза ингаляционного беклометазона (400 мкг/д) равна по эффекту 15 мг преднизолона в таблетках.

Если при легкой форме бронхиальной астмы применяются стабилизаторы мембран тучных клеток, а при ХОБЛ – ипратропий, то ингаляционные глюкокортикоиды являются средством выбора для профилактики бронхиальной астмы средней степени тяжести. Специфические побочные эффекты глюкокортикоидов – дисфония из-за накапливания их на голосовых связках и кандидоз ротовой полости.

Использованные источники: optimusmedicus.com

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы

Первый топический ингаляционный глюкокортикостероид удалось создать лишь через 30 лет после открытия самих глюкокортикостероидов. Этим препаратом стал хорошо известный беклометазона дипропионат. В 1971 году он был успешно применен для лечения аллергического ринита, а в 1972 году — для лечения бронхиальной астмы. В дальнейшем были созданы и другие ингаляционные гормоны. В настоящее время топические глюкокортикостероиды благодаря своему выраженному противовоспалительному противоаллергическому эффекту и малой системной активности стали препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы — основном лечении, направленном на достижение контроля над заболеванием.

Ингаляционные глюкокортикостероиды отличаются от системных не только способом введения, но и целым рядом свойств: липофильностью, малым процентом всасывания в кровь, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Высокая эффективность позволяет применять их в очень малых дозах, измеряемых микрограммами, причем всасывается в кровь и обладает системным эффектом лишь малая часть ингаляционной дозы. При этом препарат быстро инактивируется, что еще больше снижает возможность системных осложнений. Благодаря этим свойствам частота и выраженность побочных эффектов даже при длительном лечении топическими глюкокортикостероидами многократно ниже, чем при лечении системными гормонами.

Тем не менее многие пациенты и даже некоторые врачи переносят на ингаляционные гормоны те опасения, которые вызывала у них терапия системными гормонами, а также путают понятия «длительная поддерживающая терапия для контроля заболевания» и «привыкание к лекарственным препаратам». Иногда это ведет к необоснованному отказу от необходимого лечения или к позднему началу адекватной терапии, что может привести к неконтролируемому течению бронхиальной астмы и развитию жизнеугрожающих осложнений, а для их лечения потребуется применение системных гормонов, побочные эффекты которых как раз и внушают обоснованные опасения. Кроме того, исследования показали, что чем раньше начато лечение бронхиальной астмы, тем оно эффективнее, тем меньший объем терапии потребуется для достижения контроля над заболеванием.

Длительное бесконтрольное течение астмы приводит также к развитию склеротических процессов в бронхиальном дереве, что может вызвать присоединение малообратимой бронхиальной обструкции. Чтобы избежать этого, также необходима ранняя терапия ингаляционными гормонами, которые не только снижают активность воспаления в бронхиальном дереве, но и подавляют пролиферацию и активность фибробластов, препятствуя развитию склеротических процессов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы при длительном их применении, нормализуют функцию легких, уменьшают колебания пиковой скорости выдоха, предотвращают снижение чувствительности к бета-2-агонистам, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений и госпитализаций, препятствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. Благодаря этому они рассматриваются как препараты первой линии в терапии персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести начиная с легкой.

Использованные источники: allast.ru

Похожие статьи

skodaclub54.ru

Ингаляционные глюкокортикостероиды препараты при бронхиальной астме -

Содержание статьи

Глюкокортикоиды при бронхиальной астме. Особенности, виды

Глюкокортикоиды при бронхиальной астме используются для достижения мощного противоаллергического и противовоспалительного эффекта. Механизм действия этих эффектов является комплексным и достаточно сложным. Глюкокортикоиды оказывают следующие, нужные при бронхиальной астме, эффекты:

  • уменьшают отек слизистой оболочки бронхов,
  • уменьшают синтез в ней лейкотриенов и простагландинов в бронхах,
  • усиливают бронходилатационный эффект эндогенного адреналина,
  • восстанавливают чувствительность бета-адренорецепторов к их стимуляторам,
  • снижают активацию клеток воспалительной реакции,
  • снижают продукцию лимфокинов Т клетками,
  • снижают концентрацию эозинофилов и мастоцитов в слизистой оболочке бронхов.

Глюкокортикоиды используются как для профилактики возникновения, так и для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды, которые применяются при бронхиальной астме, разделяются на системные (метилпреднизолон, преднизолон) и ингаляционные (беклометазон, флунисолид, триамцинолон, будезонид, мометазон, флутиказон).

Системные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Системные глюкокортикоиды используются исключительно для лечения тяжелых форм бронхиальной астмы, которые не поддаются лечению ингаляционными формами. Их назначают очень осторожно в связи с наличием множества опасных и даже необратимых (например, остеопороз) побочных эффектов. Назначают внутрь или парентерально с двумя основными целями:

  1. профилактика тяжелых приступов бронхиальной астмы (вместе с адреномиметиками длительного действия),
  2. купирование тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды при приступе бронхиальной астмы не обязательно вводить внутривенно, их можно применять внутрь, так как противовоспалительный эффект проявится полностью лишь через 4 часа.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Ингаляционные глюкокортикоиды высокоэффективны при бронхиальной астме. Кроме того, они не оказывают сильных системных побочных эффектов. Например, средняя доза ингаляционного беклометазона (400 мкг/д) равна по эффекту 15 мг преднизолона в таблетках.

Если при легкой форме бронхиальной астмы применяются стабилизаторы мембран тучных клеток, а при ХОБЛ – ипратропий, то ингаляционные глюкокортикоиды являются средством выбора для профилактики бронхиальной астмы средней степени тяжести. Специфические побочные эффекты глюкокортикоидов – дисфония из-за накапливания их на голосовых связках и кандидоз ротовой полости.

Использованные источники: optimusmedicus.com

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы

Первый топический ингаляционный глюкокортикостероид удалось создать лишь через 30 лет после открытия самих глюкокортикостероидов. Этим препаратом стал хорошо известный беклометазона дипропионат. В 1971 году он был успешно применен для лечения аллергического ринита, а в 1972 году — для лечения бронхиальной астмы. В дальнейшем были созданы и другие ингаляционные гормоны. В настоящее время топические глюкокортикостероиды благодаря своему выраженному противовоспалительному противоаллергическому эффекту и малой системной активности стали препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы — основном лечении, направленном на достижение контроля над заболеванием.

Ингаляционные глюкокортикостероиды отличаются от системных не только способом введения, но и целым рядом свойств: липофильностью, малым процентом всасывания в кровь, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Высокая эффективность позволяет применять их в очень малых дозах, измеряемых микрограммами, причем всасывается в кровь и обладает системным эффектом лишь малая часть ингаляционной дозы. При этом препарат быстро инактивируется, что еще больше снижает возможность системных осложнений. Благодаря этим свойствам частота и выраженность побочных эффектов даже при длительном лечении топическими глюкокортикостероидами многократно ниже, чем при лечении системными гормонами.

Тем не менее многие пациенты и даже некоторые врачи переносят на ингаляционные гормоны те опасения, которые вызывала у них терапия системными гормонами, а также путают понятия «длительная поддерживающая терапия для контроля заболевания» и «привыкание к лекарственным препаратам». Иногда это ведет к необоснованному отказу от необходимого лечения или к позднему началу адекватной терапии, что может привести к неконтролируемому течению бронхиальной астмы и развитию жизнеугрожающих осложнений, а для их лечения потребуется применение системных гормонов, побочные эффекты которых как раз и внушают обоснованные опасения. Кроме того, исследования показали, что чем раньше начато лечение бронхиальной астмы, тем оно эффективнее, тем меньший объем терапии потребуется для достижения контроля над заболеванием.

Длительное бесконтрольное течение астмы приводит также к развитию склеротических процессов в бронхиальном дереве, что может вызвать присоединение малообратимой бронхиальной обструкции. Чтобы избежать этого, также необходима ранняя терапия ингаляционными гормонами, которые не только снижают активность воспаления в бронхиальном дереве, но и подавляют пролиферацию и активность фибробластов, препятствуя развитию склеротических процессов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы при длительном их применении, нормализуют функцию легких, уменьшают колебания пиковой скорости выдоха, предотвращают снижение чувствительности к бета-2-агонистам, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений и госпитализаций, препятствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. Благодаря этому они рассматриваются как препараты первой линии в терапии персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести начиная с легкой.

Использованные источники: allast.ru

Ингаляционные глюкокортикостероиды препараты при бронхиальной астме

Кромоны

К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС [24] . Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы [19] , кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС [25] .

Глюкокортикостероиды

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс)

ИГКС — основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)

беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство — липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более [19] .

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством [3] . ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)

формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола — 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол [26] .

Использованные источники: studfiles.net

Похожие статьи

skodaclub54.ru