«Ловушки», в которые можно угодить при лечении бронхиальной астмы. Ингаляционные кортикостероиды при бронхиальной астме


Кортикостероидная терапия при бронхиальной астме у детей - Страница 3 из 4 - Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии

Различная потребность в кортикостероидных препаратах, разная их эффективность при бронхиальной астме может быть обусловлена индивидуальными различиями кортикостероидной клеточной рецепции, определяющими степень клеточной чувствительности к этим гормонам. Низкое содержание клеточных кортикостероидных рецепторов может обусловливать сниженный, неполный эффект от применения общепринятых терапевтических доз кортикостероидных препаратов [Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю. 1995; Kamada А.К. et al., 1994]. При этом нередко употребляется термин “кортикорезистентная” бронхиальная астма. Этот термин условен, поскольку использование кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме в адекватных состоянию больного ребенка дозах всегда оказывает положительный эффект. Отсутствие клинического эффекта при достаточных дозах кортикостероидных препаратов ставит под сомнение диагноз бронхиальной астмы и диктует необходимость исключения других заболеваний симулирующих астматические приступы (дыхательный невроз, истерия, опухоль трахеи, инородное тело бронха и др.).

В последние десятилетия большое распространение при лечении бронхиальной астмы получили ингаляционные кортикостероидные препараты. В начале 70-х годов были синтезированы жирорастворимые кортикостероиды для местного применения аэрозольным путем, которые обладали высокой местной противовоспалительной активностью и низким системным действием. Эти препараты в настоящее время занимают ведущее место в терапии при бронхиальной астме, особенно при тяжелом ее течении.

Местное противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов характеризуется целым рядом воздействий [Шмушкович Б.И., 1997], и проявляется в:

  • торможении синтеза или снижении lgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
  • снижении выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;
  • повышении активности нейтральной эндопептидазы — фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
  • подавлении опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшении их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
  • снижении проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
  • снижении гиперреактивности бронхов;
  • торможении М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и активности цГМФ.

В настоящее время около 3% лиц европейской популяции получают в связи с бронхиальной астмой ингаляционные кортикостероидные препараты и будут продолжать использовать их в течение целого ряда лет [Wong С.A. et al., 2000].

К препаратам класса ингаляционных кортикостероидов, применяемым в настоящее время, относятся:

  • беклометазона дипропионат,
  • флутиказона дипропионат,
  • будесонид, флунизолид,
  • триамцинолона ацетонид.

Современные ингаляционные кортикостероиды имеют низкую всасываемость в желудочно-кишечном тракте и низкую биодоступность. Большинство ингаляционных кортикостероидов, за исключением беклометазона пропионата, находятся в фармакологически активных формах. Беклометазон пропионат преобразуется в активную форму (беклометазона монопропионат) путем гидролиза в различных тканях, в том числе и в легких.

Между этими препаратами имеются различия по соотношению местной противовоспалительной активности и системного действия (терапевтический индекс). Наибольшей противовоспалительной активностью обладает флутиказона пропионат [Derendorf Н. et al., 1993]. Считается, что из всех современных ингаляционных кортикостероидных препаратов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид, что связано с его высоким сродством к кортикостероидным рецепторам и быстрым метаболизмом (табл. 19-4).

Способность ингаляционных кортикостероидов подавлять аллергическое воспаление (по [Malcolm J., 1998])
Ингаляционный кортикостероидИнгибирующая концентрация препарата 50%(1С 50) (нмоль/л)
Высвобождение интерлейкина-5Пролиферация Т-клетокВысвобождение гистаминаАпоптоз эозинофилов
Беклометазона дипропионат7,710,01,0138,7
Триамцинолон9,81,020,023,8
Будесонид1,70,20,68,5
Флутиказон0,20,050,031.7

Примечание: IC50 — ингибирующая концентрация препарата, способная вызывать подавление указанных функций на 50 %.

Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного вещества непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных действий [Agerfort L., Pedersen S., 1993]. Ингаляционные кортикостероиды эффективно подавляют пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов, угнетают образование антител и иммунных комплексов, способствуют восстановлению поврежденного эпителия [Laitinen L.A. et al., 1991], успешно подавляют неспецифическую бронхиальную гиперреактивность [Barnes P.J., 1990, Juniper Е. et al., 1990], предупреждают бронхоспазм физического усилия [Henriksen J.M., 1985]. Вместе с тем, для достижения достоверного снижения степени бронхиальной гиперреактивности больным бронхиальной астмой средней тяжести требуется длительное назначение ингаляционных кортикостероидов — в течение 9 месяцев [The Childhood Asthma Management Program Research Group., 2000]. Считается, что использование ингаляционных кортикостероидов в стандартной терапевтической дозе (400 мкг бекотида в сутки) соответствует терапевтической активности 10 мг преднизолона, назначаемого внутрь [Reed С.Е., 1991]. Применение в комплексной терапии тяжелой бронхиальной астмы стероидных препаратов в виде ингаляций часто позволяет значительно уменьшить поддерживающую дозу кортикостероидов, назначаемых внутрь либо полностью отменить их [Shelter R.J. et al., 1982]. Использование ингаляционных кортикостероидов в средних и высоких дозах показало большую эффективность по сравнению с альтернирующей терапией преднизолоном [Mash В. etal., 2000].

Наряду с этим показано, что системная кортикостероидная активность при совместном назначении системных и ингаляционных препаратов значительно ниже, чем при назначении только преднизолона внутрь в дозах, необходимых для достижения равноценного терапевтического эффекта [Toogod J.H., 1990]. Считается, что доза ингаляционных кортикостероидных препаратов, необходимых для достижения контроля за течением бронхиальной астмы, является своеобразным индексом тяжести заболевания. Низкие дозы ингаляционных кортикостероидных препаратов являются эффективными при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести [Reed С.Е., 1991] (табл. 19-5). Имеется опыт успешного использования высоких доз бекотида (до 2000 мкг/сут.) [Lacronique J. et al., 1991; Salmeron S. et al., 1989]. Высокая доза ингаляционных кортикостероидов необходима для достижения быстрого контроля за симптомами заболевания [Toogood J. et al., 1978]. Лечение повышенными дозами ингаляционных кортикостероидов необходимо продолжать до нормализации функциональных показателей внешнего дыхания. Назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидных препаратов нередко дает возможность прекращения приема системных кортикостероидов или снижения их дозы. У больных тяжелой бронхиальной астмой с зависимостью от системных кортикостероидов, а также у больных с недостаточным эффектом от применения средних дозировок ингаляционных кортикостероидов необходимо их использование в высоких дозах.

При отмене ингаляционных кортикостероидов у больных астмой средней тяжести, которые лечились низкими дозами ингаляционных препаратов, рецидив заболевания отмечался через 10 дней у 50% больных и через 100 дней у 100% больных. В то же время, длительное и регулярное использование ингаляционных кортикостероидов увеличивает период ремиссии заболевания до 10 лет и более [Toogood J., 1990]. Показано, что использование даже низких доз ингаляционных кортикостероидов в качестве базисной терапии при тяжелой бронхиальной астме снижает риск смертельного исхода [Suissa S. et al., 2000].

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Страницы: 1 2 3 4

auno.kz

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) – основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы. Эффективность, безопасность и области применения суспензии Пульмикорт (будесонид) | Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

Для цитирования: Княжеская Н.П., Чучалин А.Г. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) – основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы. Эффективность, безопасность и области применения суспензии Пульмикорт (будесонид) // РМЖ. 2008. №22. С. 1515

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бо­роться с этим воспалением. Основой терапии для дли­тельного контроля воспалительного процесса яв­ляются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии. ГКС были синтезированы в конце 40–х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Прак­ти­чески сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по­ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эф­фектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид–индуци­рован­ного сахарного диабета, синдрома Иценко–Ку­шинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, «терапией отчаяния». Попытки ингаляционного при­менения системных ГКС не увенчались успехом, по­скольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Та­ким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер. И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы. В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания. ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах. Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним – они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными. Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности –рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию –рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки. ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт). Особенности будесонида как ингаляционного глюкокортикостероида Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях. Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной – 30–40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются [12–14]. Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК–рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов). Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели «старых» препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП. Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью. При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных. Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–ки­шеч­ном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10–50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эф­фективности легочной доставки. 50–90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью. Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая «до­за–эф­фект» достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следова­тельно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС. Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида – это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться не­сколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности. Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в на­стоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции [12]. Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше. Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность – это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП. Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных. Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США). Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Опреде­ление категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин. В инструкциях к будесониду (формы для ингаляци­онного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B. При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции. Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами: – эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов; – хороший профиль безопасности, отсутствие сис­тем­ных эффектов в терапевтических дозах; – быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта; – длительность действия до 24 часов; – не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию; – допускается применение у беременных – не вызывает увеличения числа аномалий плода; – хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс. Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких. Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры. Само слово «небулайзер» (от латинского «nebula» – туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, «превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей». Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками. Абсолютными показаниями для небулайзерной те­рапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются един­ствен­ным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима. Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением: • дети • лица с растройствами интелекта • лица со сниженной реакций • больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ • часть пожилых больных Место Пульмикорт суспензии для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы • Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортико­сте­ро­ид­ной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2–х лет. Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небу­лайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2–3 лет в не­сколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная осо­­бенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата «задерживается» в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых. Эффективность и безопасность суспензии Пуль­микорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эф­фек­тивность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии. Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений. Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов. Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес. • Купирование обострений бронхиальной аст­мы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов. Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии. В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала ле­чения. Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1. При сравнении эффективности суспензии Пульми­корта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам. Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой. Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция. • Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов. Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эф­фективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эф­фек­тивность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких. Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата. Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать «стрессовую» системную кортикостероидную активность. Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эф­фективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается так­же уменьшением частоты побочных эффектов от сис­тем­ных кортикостероидов и восстановлением функ­ции коры надпочечников.

Литература 1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58–67. 2. 2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75–83. 3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;– №3. – С. 88. 4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25–33 5. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182–185 6. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868–75 7. Brattsand R., Miller–Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once–daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. – 2003. – Vol. 25. – P. C28–41. 8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. – 1996. – Vol. 9(7). – P. 1427–1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. – 1994. – Vol. 7. – P. 27S. 9. Code of Federal Regulations – Title 21 – Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5 10. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160. – P. 157–161. 11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm. 12. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol. 1999 Mar;93(3):392–5. 13. Miller–Larsson A. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel Mechanism for Prolonged Retention of Topically Applied Steroid in Airway Tissue // Drug Metabolism and Disposition. 1998. – Vol. 26, P 623–630 14. Miller–Larsson A. et al. Prolonged Airway Activity and Improved Selectivity of Budesonide Possibly Due to Esterification // Am J Respir Crit Care Med. – 2000. – Vol 162. – P. 1455–1461. 15. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34. 16. Rhinocort prescribing information http://www1.astrazeneca–us.com/pi/Rhinocort_Aqua.pdf 17. Yoshiyana Y., Yazaki T., Arai M et al. The nebulization of budesonide suspensions by a newly designed mesh nebulizer. Respiratory Drug Delivery 2003; 8: 487–489.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

www.rmj.ru

«Ловушки», в которые можно угодить при лечении бронхиальной астмы | #04/98

Рисунок 1. Зачастую у больных астмой снижены виды на будущее, хотя некоторые склонны недооценивать тяжесть симптомов своего заболевания
Какова дифференциальная диагностика между бронхиальной астмой и ХОЗЛ? С чем связаны возможные ошибки в диагностике? Какова основная роль b-агонистов в терапии бронхиальной астмы? Как назначаются кортикостероиды?

Несмотря на возросшую компетентность врачей и доступность эффективных методов лечения, смертность от бронхиальной астмы остается высокой. Предотвратить многие смертельные исходы и даже избежать большинства случаев госпитализации можно было бы при проведении правильного лечения.

Необходимо помнить, что ведение больных астмой — процесс сложный и длительный.

  • Хроническая бронхиальная астма

Недооценка степени несостоятельности дыхания. Тяжесть состояния пациента и степень несостоятельности его дыхательной системы можно не распознать, если пренебречь тщательным выяснением всех проявлений болезни и построением диаграммы измерений максимальной скорости потока (МСП) выдыхаемого воздуха.

Зачастую у больных астмой снижены виды на будущее, хотя некоторые и склонны недооценивать серьезность симптомов своего заболевания. Чтобы выявить такую недооценку, нужно подробно расспросить пациента, бывает ли у него кашель или хриплое дыхание ночью или при физической нагрузке.

Если пациентам не удается достичь наилучшей возможной функции легких, то для коррекции этого состояния необходимо для начала вычислить нормальную МСП выдыхаемого воздуха для данного пациента, пользуясь диаграммой, прилагаемой к пикфлуометру.

Если измеренная МСП более чем на 20% меньше вычисленной, стоит провести исследование обратимости этого состояния, что делается путем сопоставления МСП или жизненной емкости легких (ЖЕЛ) до и после лечения.

Необходимая терапия может состоять всего лишь в однократном приеме бронходилятатора, но если это не увеличивает МСП на 20%, то есть до вычисленного уровня, могут понадобиться более серьезные меры, например трехнедельный курс системных кортикостероидов (30 мг преднизолона в день для взрослых). Таким образом выясняется наилучший достижимый уровень МСП, на который ориентируются в последующем лечении.

Иногда пациенты сообщают об уменьшении одышки, но при этом значения МСП не изменяются. В таких случаях необходимо провести измерение ЖЕЛ с помощью спирометра, которое может подтвердить улучшение, не определяемое по МСП (рис. 2). Спирометрами в настоящее время укомплектованы все врачебные приемные.

Рисунок 2. Изменение ЖЕЛ под влиянием курса кортикостероидов. МСП может не измениться, но увеличение ЖЕЛ свидетельствует об улучшении состояния

Бронхиальная астма, замаскированная под хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). Страдающие одышкой пациенты, которым поставлен диагноз ХОЗЛ или эмфизема, могут иметь скрытый бронхоспастический элемент, обусловленный бронхиальной астмой.

Таким пациентам необходимо провести исследование обратимости процесса, как описано выше. Любое улучшение функции легких можно поддержать, проводя адекватное лечение бронхиальной астмы. При отсутствии улучшения легочной функции назначение кортикостероидов ничем не оправдано, а только приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как остеопороз.

Что должен помнить врач, наблюдающий больных с бронхиальной астмой

  • Сказал ли я, что нужно применять спейсер при ингалировании кортикостероидов?
  • Проверил ли я навыки ингаляции?
  • Осмотрел ли я всех пациентов, недавно перенесших тяжелые приступы или госпитализацию?
  • Все ли пациенты с повторными назначениями регулярно приходят на прием?
  • Все ли я сделал, чтобы исключить астму у пациентов с ХОЗЛ?
  • Проводятся ли регулярные проверки для достижения единообразного подхода к ведению астматиков?

Постоянный прием b-агонистов короткого действия. Показано, что лечение астмы постоянным приемом b-агонистов увеличивает гиперреактивность легких и утяжеляет бронхиальную астму [1]. Если пациент использует b-агонисты скорее регулярно, чем случайно, их применение должно сопровождаться назначением ингаляционных кортикостероидов или, если кортикостероиды уже применяются, увеличением их дозы до достаточной, чтобы контролировать астму. Таким образом, b-агонисты оставляют на случаи одышки и хрипов.

Последние методические указания по лечению бронхиальной астмы в Британии рекомендуют начинать с высокой дозы ингаляционных или системных кортикостероидов для достижения быстрого контроля, затем постепенно снижать дозу до минимальной, обеспечивающей нормальное самочувствие пациента и оптимальные значения МСП или ЖЕЛ на фоне минимального применения бронходилятатора (рис. 3). Быстрое облегчение состояния, достигаемое при применении кортикостероидов, улучшает настроение пациента и увеличивает его доверие к лечению.

Рисунок 3. Рекомендуется начинать с высоких доз кортикостероидов, а затем постепенно снижать дозу до минимальной (оптимальные значения МСП или ЖЕЛ)

Последние данные свидетельствуют о том, что назначать кортикостероиды нужно как можно раньше всем астматикам, и не только для контролирования симптомов, но и для предотвращения прогрессирующих структурных повреждений легких, обусловленных хроническим воспалением [2,3]. Это означает, что кортикостероиды следует предпочесть b-агонистам, как только диагноз подтверждается МСП-диаграммой. b-агонисты остаются препаратами резерва на крайний случай.

Возможность альтернативного лечения. Хотя ингалируемые кортикостероиды должны быть краеугольным камнем в лечении астмы, в случаях, трудно поддающихся лечению, можно использовать и некоторые другие препараты. Доказано, что противовоспалительным эффектом обладают теофиллины в достаточно небольших дозах, но надо учитывать в каждом индивидуальном случае их возможное взаимодействие с другими препаратами.

Пожилым пациентам целесообразно назначать ипратропиум. Иногда оказываются эффективными недокромил и кромогликат.

Бронходилятаторы длительного действия, такие как сальметерол, могут облегчать состояние, особенно ночью, блокируя бронхоконстрикторные механизмы. Однако необходимо, чтобы все вышеперечисленные препараты сопровождались применением адекватных доз кортикостероидов.

Техника ингаляции. Нужно добиться, чтобы у пациентов выработались правильные навыки обращения с ингалятором. Врач должен помочь подобрать тот тип ингалятора, который наиболее удобен пациенту, и проверить его работоспособность. Для этого в кабинете врача должен быть полный набор ингаляторов.

Спейсеры. Применяемые вместе с аэрозольными ингаляторами, спейсеры облегчают проникновение препарата в легкие и снижают как накопление его в глотке, так и системное всасывание за счет проглатывания.

Спейсеры помогают координировать выброс препарата со вдохом. Это особенно важно при ингалировании кортикостероидов. Так как кортикостероиды применяются только дважды в день, громоздкий спейсер можно хранить дома.

Спейсеры обеспечивают лучшее накопление препарата в легких, чем распылители. Необходимо правильно их применять: встряхнуть ингалятор, чтобы лекарство смешалось с носителем, и однократно впрыснуть смесь с последующим скорейшим вдохом [4].

Триггерные факторы. Нераспознанные триггерные факторы могут быть и дома, и на работе, и на отдыхе, то есть практически в любом месте. Выявить источник поможет анамнез. Например, при профессиональной бронхиальной астме состояние улучшается во время отпуска и в выходные дни. Отсутствие раздражителя уменьшает или устраняет проявления болезни и снижает необходимость в лекарствах.

Проблемой, которую часто не принимают во внимание, может быть пассивное курение. Такие препараты, как b-блокаторы и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), также могут вызывать астму.

  • Приступ бронхиальной астмы

Использование распылителей (небулайзеров) без фоновой кортикостероидной терапии. При лечении острого астматического приступа без назначения пероральных кортикостероидов все еще используют распылители, которые обеспечивают проникновение более высокой дозы b-агонистов. Это действительно снимает бронхоспазм, но поскольку высокая доза b-агонистов не воздействует на сопутствующий воспалительный процесс, необходимо сразу же дать больному кортикостероиды внутрь, чтобы предотвратить нарастание приступа; эффект бронходилятаторов снижается по мере увеличения отека слизистой.

Если тяжесть приступа такова, что требуется небулайзер, необходимо назначить системные кортикостероиды. Даже при умеренном приступе бронходилятаторы сами по себе приносят лишь временное облегчение и есть опасность повторения приступа — возможно, глубокой ночью!

Несвоевременное назначение оральных кортикостероидов. Если не проводить противовоспалительной терапии, у больных нарастает отек слизистой, что приводит к повторению приступов. Такие пациенты часто нуждаются в госпитализации и назначении высоких доз кортикостероидов в течение нескольких дней, прежде чем у них наступит стабилизация состояния.

Пациенты, подверженные быстроразвивающимся приступам, нуждаются в как можно более раннем назначении кортикостероидов и бронходилятаторов. Они должны уметь распознавать ухудшение состояния, всегда иметь под рукой кортикостероиды и знать, как их использовать. Не следует заставлять этих пациентов дожидаться прихода к ним врача (рис. 4).

Рисунок 4. Зависимость развития острых приступов от времени назначения кортикостероидов и как результат применения длительных курсов системной кортикостероидной терапии. (1) Кортикостероиды назначены сразу после возникновения приступа: выздоровление наступает быстро. (2) Кортикостероиды назначены через 6 часов: выздоровление замедлено. (3) Кортикостероиды назначены позже чем через 12 часов: приступ тяжелый и длительный, выздоровление наступает медленно

Пациенты с постепенным развитием приступов могут подождать и посмотреть, помогает ли увеличенная доза ингаляционных кортикостероидов в сочетании с бронходилятаторами.

Неадекватный курс системных кортикостероидов. Иногда назначенные кортикостероиды отменяют до полного купирования приступа, что ведет к сохранению гиперреактивности бронхов и очередному приступу.

Подобная цепь событий может привести пациента к ложному заключению, что у него бронхиальная астма, трудно поддающаяся лечению.

Ситуацию можно исправить длительным курсом кортикостероидов, продолжающимся в течение нескольких дней после стабилизации состояния, и снижением их дозы постепенно до достижения минимальной поддерживающей.

Прекращение наблюдения за пациентом после острого приступа или госпитализации. Трудности возникают при отмене системного кортикостероида и назначении ингаляционного. В этот переходный период необходимо тщательное наблюдение; по достижении стабилизации состояния дозу ингалируемого кортикостероида постепенно снижают до минимально необходимой, чтобы заболевание никак себя не проявляло и функция легких была оптимальной.

Целью последующего лечения становится поддержание наивысшей МСП, достигнутой в больнице после курса системных кортикостероидов.

Консультация, проведенная через некоторое время после выписки, дает хорошую возможность проверить план ведения пациента, выяснить, что не так, и внести соответствующие поправки.

  • Дифференциальный диагноз

Кашель и хрипы с гнойной мокротой иногда принимают за легочную инфекцию. Однако мокрота больных астмой содержит гораздо больше эозинофилов, чем полиморфных клеток и бактерий. В пожилом возрасте левожелудочковая недостаточность и сердечная астма должны наводить на мысль о предшествующей бронхиальной астме. Будьте осторожны с b-блокаторами!

Внезапная одышка может быть обусловлена пневмотораксом или легочной эмболией. Хрипы встречаются при туберкулезе легких, бронхиальной карциноме или инородном теле и могут быть четко локализованы. Следовательно, у любого пациента с астмой, развившейся во взрослом возрасте, необходимо провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

  • Первоочередные мероприятия

После установления диагноза основная цель врача — освободить пациента от проявлений болезни и оптимизировать функцию легких, а также установить контроль за болезнью. Для этого специально обученный медперсонал должен обучать больных и проверять правильность выполнения ими всех назначений.

Конечно, в некоторых случаях это может оказаться затруднительным, однако план предписанных действий способно усвоить абсолютное большинство больных.

Все пациенты должны:

  • уметь распознать начало приступа
  • знать, как применять высокие дозы b-агонистов;
  • самостоятельно начать прием преднизолона внутрь;
  • знать, когда звонить врачу или отправляться в больницу;
  • все страдающие от приступов, должны быть обеспечены кортикостероидами.

Литература

1. Sears M. R., Taylor D. R. et al. Regular inhaled b-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990;336:1491–1396.2. Tari Haahtela et al. Comparinson of terbutaline with budesonide in newly detected asthma. N Engl J Med 1991;325:388–392.3. Redingon A. K., Howarth P. H. Airway remodelling in asthma. Thorax 1997;52:310–312.4. O'Callaghan C., Barry P. Spacer devices in the treatment of asthma. BMJ 1997;314:1061–1062.

Спирометрия при хронической бронхиальной астме

Бочкообразная грудная клетка при хронической бронхиальной астме возникает из-за задержки воздуха в периферических отделах легких, что приводит к постоянному поддержанию грудной клетки в состоянии вдоха. Задержанный воздух не выдыхается и бесполезно занимает большую часть легких (остаточный объем). Это снижает объем воздуха (жизненную емкость легких), входящего в легкое.

Воздух задерживается из-за хронического воспаления, вызывающего отек слизистой периферических бронхиол. При лечении кортикостероидами отек спадает и воздух высвобождается. Это доказывается увеличением ЖЕЛ, определенной спирометрически. МСП может не изменяться (см. рис. 2.)

Обратите внимание!

Приступ астмы

  • Срочно начинайте кортикостероидную терапию, если астма настолько тяжелая, что требует применения распылителей с бронходилятаторами
  • Пациенты, подверженные частым приступам, должны иметь собственный запас кортикостероидов и знать, как их применять
  • Каждый пациент-астматик должен иметь письменный план контроля своего состояния

Хроническая астма/ХОЗЛ

  • Каждый пациент должен пройти аллергическую пробу
  • Применяйте адекватную дозу кортикостероидов для предотвращения зависимости от бронходилятаторов
  • Бронходилятаторы используйте только для прекращения приступа

www.lvrach.ru


Смотрите также