Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий. Холинолитики при бронхиальной астме


Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

К.А.Зыков, О.Ю.АгаповаМосковский государственный медико-стоматологический университет

Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов. В обзоре приводятся современные представления о лечении этого заболевания.Ключевые слова: бронхиальная астма, b-агонисты, М-холинолитики.

Inhalation of beta-agonists and M-cholinolytics in patients with bronchial asthma from the receptors interactions point of viewK.A.Zykov, O.Yu.AgapovaMoscow State Medico-Stomatological University, Moscow

Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of upper respiratory tract that may considerably decrease of quality and duration of live in case of unsuccessful treatment. Review present current conceptions regarding to treatment of bronchial asthma.Key words: bronchial asthma, beta-agonists, M-cholinolytics

Сведения об авторе:Зыков Кирилл Алексеевич – руководитель Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ, лаборатории иммунопатологии ССЗ РКНПКАгапова Ольга Юрьевна – м.н.с. Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ

Бронхиальная астма (БА) – одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, которым страдают лица всех возрастов во всем мире, представляющее серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти. В мире около 300 млн больных БА, распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1]. Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться [2]. На 2010 г., по данным академика РАМН, проф. А.Г.Чучалина, в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек [3]. Ежегодно регистрируется до 120 тыс новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс человек [1]. Таким образом, поиск оптимальных методов терапии данного заболевания является в настоящее время актуальной задачей.В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит неспецифическое повышение реактивности бронхов (гиперреактивность бронхов), являющееся прямым следствием воспалительного процесса в бронхиальной стенке. Гиперреактивность бронхов – это свойство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические (аллергические) и неспецифические (холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.) стимулы. Чем выше реактивность бронхов, тем тяжелее протекает заболевание [1]. Как известно, бронхоспастический ответ на воздействия протекает в две фазы: раннюю и позднюю. В основе появления ранней реакции, развивающейся через несколько минут, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы, тромбоциты), выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов [1].Таким образом, при лечении пациентов с БА обязательным является назначение базисной противовоспалительной терапии [1]. Ведущим механизмом патогенеза является процесс персистирующего воспаления в бронхиальном дереве, которое носит эозинофильный характер, и наибольшим противовоспалительным потенциалом обладают глюкокортикостероидные препараты (ГКС) [1]. Для уменьшения побочных эффектов предпочтительно их применение в ингаляционном виде. По современным представлениям в соответствии со степенью тяжести БА, базисная терапия назначается только на инициальном этапе лечения. В дальнейшем коррекция терапии основывается на степени контроля заболевания. При этом степень контроля оценивается, в том числе, по необходимости применения бронходилатирующих средств [1]. Имеются сведения, что ингаляционные ГКС увеличивают экспрессию b-рецепторов и снижают воспаление, что приводит к большему взаимодействию рецепторов и снижению доз бронходилататоров. Этот процесс может уменьшить развитие побочных эффектов последних [25].Группа бронходилататоров представлена b2-адреномиметиками, М-холинолитиками и теофиллинами. Препараты применяются для купирования бронхоспазма как препараты «спасатели» (ингаляционные короткодействующие b2-агонисты, М-холинолитики) и для длительного контроля над симптомами БА, профилактики приступов удушья, а также ночных приступов (ингаляционные пролонгированные b2-агонисты (только в комбинации с ГКС) [24], М-холинолитики и теофиллины длительного действия). Назначение ингаляционных ГКС не отменяет применение препаратов – «спасателей» (бронходилататоров) для купирования симптомов заболевания, принимаемых по требованию. Как известно, применение фиксированных комбинаций пролонгированных b-агонистов и ингаляционных ГКС (формотерола и будесонида) не только в качестве базисной терапии, но и для облегчения симптомов (по потребности) получило название SMART-терапии [33]. Однако данный вариант терапии не предоставляет решения всех проблем, так как обеспечивает контроль БА только в 17,1% случаев [34]. Таким образом, периодическое применение короткодействующих бронхолитиков наблюдается у большинства пациентов с БА, поэтому важно определить, какой режим их использования является наиболее безопасным и эффективным. Учитывая, что мишенью для М-холинолитиков и b-агонистов являются рецепторные структуры, рассмотрим их применение именно с позиций рецепторных взаимодействий.Регуляция тонуса бронхиальной мускулатуры находится под контролем парасимпатической и симпатической нервной системы. Стимуляция парасимпатического отдела приводит к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, стимулирует секрецию слизистых желез дыхательных путей. Эти реакции опосредуются выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных нервных волокон и влиянием на М-холинорецепторы. Установлена гетерогенность этих рецепторов разной локализации, что проявляется в их различной чувствительности к фармакологическим веществам. Выделены 5 типов м-холинорецепторов, соединенных с G-белком (универсальный посредник при передаче сигналов от рецепторов к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ). Последний может быть стимулирующим (Gs), приводящим к накоплению кальция и сокращению гладкой мускулатуры, и ингибирующим (Gi/o), М1, М3, М5 соединены со стимулирующим G-белком, М2 и М4 – с подавляющим [5]. Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме ее роль возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентные волокна типа C, расположенные в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи. Изменение тонуса симпатической нервной системы осуществляется через влияние на адренорецепторы. На гладкомышечных клетках бронхов преобладают b2-адренорецепторы, по сравнению с ними b1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Действие катехоламинов на b2-адренорецепторы вызывает расслабление гладкой мускулатуры.Как известно, в большей степени холинергическая иннервация выражена в проксимальных отделах бронхиального дерева, а симпатическая – в дистальных, поэтому сочетанное применение при БА бронхолитиков, влияющих на оба рецепторных компонента (b-агонисты и М-холинолитики), представляется целесообразным. При этом как и адренорецепторы, так и холинорецепторы располагаются в одних и тех же синапсах, взаимодействуют и регулируют активность друг друга[6, 7]. M2-холинорецепторы и b2-адренорецепторы расположены на пресинаптической мембране и связаны с G-белками различного влияния (b2-адренорецепторы связаны с активирующим G-белком, М2-холинорецепторы – с ингибирующим) и имеют различные эффекты на клеточную функцию. При этом активность одного рецептора может быть уменьшена изменением активности другого: в проведенном исследовании было отмечено, что в человеческом эмбриональном легком активация b2-рецепторов приводила к снижению экспрессии М2-холинорецепторов [8].На гладкой мускулатуре дыхательных путей представлены в основном М2- и М3-рецепторы, М1 – в значительно меньшем количестве. М-холинорецепторы преимущественно представлены в крупных воздухоносных путях. Тонус дыхательных путей поддерживается при воздействии ацетилхолина на М3-холинорецепторы [9, 10], и блокада этих рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. М2-холинорецепторы – самый многочисленный подтип [11]. Они могут способствовать сокращению гладкой мускулатуры, ограничивая адренергическое расслабление, ингибируя активированный b2-адренергический рецептор, что было продемонстрировано в эксперименте [12]. Неселективные антагонисты, блокирующие М2- и М3-холинорецепторы могут приводить к дополнительной бронходилатации, обеспечивающейся b2-агонистами. [13, 14]. Таким образом, применение препаратов различной направленности вызывают взаимодополняющее действие (рис. 1). Регуляция тонуса бронхов осуществляется за счет взаимодействия парасимпатической и симпатической нервных систем. Активация М1- и М3-холинорецепторов приводит к развитию бронхообструкции. М2-рецепторы являются ауторецепторами и при активации уменьшают количество выделяемого ацетилхолина (АХ) в синапс. Активация b2-адренорецепторов (b2) пресинаптических приводит к уменьшению выделения АХ, а постсинаптических – к бронходилатации. Воздействие вирусов активирует парасимпатическую нервную систему, уменьшает влияние М2-холинорецепторов и увеличивает выделение АХ, что вызывает бронхоконстрикцию.Все лекарственные препараты, направленные на купирование и предупреждение развития бронхоспазма, осуществляют свой эффект через взаимодействие с адрено- или холинорецепторами. Связываясь с рецепторами, они вызывают его конформационное изменение, дальнейшую активацию внутриклеточных посредников, что приводит к клиническому эффекту [30, 31]. Однако при связывании рецептора с лекарственным веществом, который инициирует дальнейший путь передачи сигнала, количество рецепторов (экспрессия) и сродство (аффинность) меняется.Наиболее часто в качестве препаратов – «спасателей» при БА применяют b2-адреномиметики короткого действия (БАКД) (сальбутамол, фенотерол). Основной эффект связан с расслаблением гладких мышц, улучшением мукоцилиарного клиренса, уменьшением сосудистой проницаемости [1]. Показано, что рецептор, подвергнутый длительному воздействию b-агониста, значительно уменьшает свою чувствительность – это явление известно как десенситизация. Этот процесс происходит вследствие активности специфических протеинкиназ, фосфорилирующих рецептор. Чувствительность восстанавливается при дефосфорилировании одной из многих фосфатаз, расположенных в цитозоле. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой. Прием изопротеренола и фенотерола вызывал 13-кратное или 12-кратное снижение экспрессии b-рецепторов соответственно. Это может приводить к увеличению количества несвязанного препарата, снижению его эффективности и к активации b1-адренорецепторов, что клинически может проявляться в повышении ЧСС, снижении содержания калия, увеличении риска инфаркта миокарда, аритмий и т.д. [15]. При применении короткодействующих агонистов в большом количестве снижается эффективность их применения, а также увеличивается вероятность развития побочных эффектов, особенно при назначении длительно действующих агонистов [16].b2-Агонисты (сальметерол и формотерол) длительного действия (БАДД) при применении в качестве монотерапии повышают смертность и количество тяжелых и жизнеугрожающих обострений, связанных с БА. Поэтому БАДД не применяют без базовой терапии [1]. Также в исследовании показано, что применение в течение 4-х недель формотерола у больных БА вызывает снижение бронходилататорных эффектов, что связано со снижением количества b2-адренорецепторов [32], аналогичные данные получены и для сальметерола.Использование ксантиновых (метилксантиновых) препаратов – теофиллина, эуфиллина сопровождается трудностями в связи с малым терапевтическим диапазоном (10-20 мкг/мл) данных средств и развитием побочных эффектов при повышение концентрации в крови выше 25 мкг/мл, и невозможностью постоянно контролировать уровень теофиллина [17]. По результатам проведенного метаанализа, было зарегистрировано большое количество побочных эффектов и не отмечалось улучшения по сравнению со стандартной терапией при добавлении аминофиллина на основании обследования 343 пациентов с обострением БА в 6 из 7 исследованиях [18].К другой группе бронхолитических препаратов относятся антихолинергические средства. Эти препараты блокируют действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы. К ним относятся такие представители, как ипратропия бромид (короткодействующий препарат), тиотропия бромид (пролонгированный). Ипратропия бромид неселективно блокирует М1-, М2- и М3-рецепторы [19, 20].Клинические исследования показали прирост функциональных показателей по сравнению с плацебо при применении ипратропия бромида у больных БА. Имеются различные данные по эффективности комбинации ипратропия и b-агонистов при стабильном течении БА. К сожалению, нет достаточного количества хорошо организованных сравнительных исследований по данному направлению для формирования окончательного заключения. При этом указывается, что у определенной группы пациентов добавление ипратропия к b-агонисту или использование фиксированной их комбинации дает положительные результаты [26]. При обострениях БА применение ипратропия в дополнение к b-агонистам не вызывает сомнений, так как комбинация небулизационных БАКД с ипратропия предоставляет большую бронходилатацию, чем каждый из препаратов по-отдельности (уровень доказательности B), снижает частоту госпитализаций (A) и улучшает функциональные показатели (B) [1]. Так, в проспективном, рандомизированном двойном-слепом исследовании 2011 г. у 97 детей в возрасте 2-18 лет с обострением БА было показано, что сальбутамол в комбинации с ипратропия улучшает функцию легких вне зависимости от возраста, при этом эффект более выраженный, чем при применении b-агониста без М-холинолитика [4].При развившейся толерантности к действию высоких доз b-агонистов у пациентов с обострением БА, получавших БАДД, эффективность ингаляций ипратропия не менялась, однако эффективность высоких доз сальбутамола была достоверно снижена [27], что можно объяснить десенсетизацией рецепторов. Имеются данные, что с возрастом имеет место частичное снижение количества и чувствительности b2-адренорецепторов, в то время как чувствительность М-холинорецепторов не уменьшается [27]. Применение ипратропия в старших возрастных группах по сравнению с сальбутамолом вызывало больший прирост показателей спирометрии [23]. Проведенные исследования показали, что у пациентов с БА имеется дефект М2-холинорецепторов [21], однако этот дефект не сопровождается полным исключением ауторегуляции этих рецепторов. Нарушения экспрессии b-адренорецепторов у пациентов БА не отмечались [22]. Антихолинергические препараты следует комбинировать с b-агонистами в случае сочетания БА с хронической обструктивной болезнью легких [28], при астме физического усилия, психогенном бронхоспазме, вирусных обострениях БА и т.д. [29].В связи с описанными механизмами бронхолитической терапии она должна осуществляться с использованием минимально возможных дозировок препаратов. Необходимо использовать адекватные методы доставки бронхолитиков, устранить общие факторы риска, оценивать уровень контроля БА. При этом нельзя компенсировать недостаточность базисной терапии увеличением доз бронхолитических препаратов, а при выборе наиболее эффективной и безопасной бронхолитической терапии следует стремиться к использованию наименьших дозировок, применяя комбинации бронхолитических препаратов с различным механизмом действия. Как было описано, существует перекрестная связь между холинорецепторами и адренорецепторами. Ацетилхолин стимулирует M3-холинорецепторы на гладкой мускулатуре бронхов, вызывая бронхоспазм, при этом он активирует и ауторецепторы – М2-холинорецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране, что предотвращает дальнейшее выделение ацетилхолина. Активация b2-адренорецепторов вызывает бронходилатацию, противостоя активации M3-рецепторов. При этом М2-холинорецепторы ингибируют активацию b2-адренорецепторов. При нарушении этого баланса, который и происходит у пациентов с БА, более целесообразно воздействовать на обе системы. Эффективность взаимодействия антихолинергических и b-адреномиметических препаратов показана не только на уровне рецепторного взаимодействия, клинического улучшения, но и уменьшения побочных эффектов (рис. 2). Ипратропия бромид блокирует М1-, М2-, М3-холинорецепторы, что уменьшает влияние парасимпатической нервной системы и блокирует развитие бронхоконстрикции у пациентов с бронхиальной астмой.С практической точки зрения в настоящее время имеется фиксированная комбинация М-холинолитика ипратропия бромида и β2-агониста фенотерола – Беродуал. Это дает возможность применять бронхолитическую терапию БА, основанную на комбинированном воздействии, на симпатические и парасимпатические рецепторные структуры. Комбинированная терапия, направленная и на адренергические, и на холинергические рецепторы, должна обеспечить бронходилатацию при хорошем профиле безопасности, основанном на использовании меньших дозировок b-агониста. Препарат представлен как в виде раствора для ингаляций, так и в дозированных аэрозольных ингаляторах. Наличие этих двух форм позволяет применять Беродуал на всех ступенях лечения заболевания как при стабильном течении БА по потребности, так и при обострениях, когда необходимо увеличить интенсивность терапии.

Литература1. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Update Dec 2009. http://www.ginasthma. com2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Global Initiative for Asthma (GINA) Program. Allergy. 2004 May; 59 (5):469-78.3. Достижения в лечение астмы в Росси в первой декаде нового тысячелетия/А.Г.Чучалин, 2010.4. Iramain R., López-Herce J., Coronel J. Inhaled salbutamol plus ipratropium in moderate and severe asthma crises in children. J Asthma. 2011 Apr; 48 (3): 298-303.5. Felder C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors. FASEB J. 1995; 9: 619-625.6. Bartel S., Karczewski P., Krause E.G. Protein phosphorylation and cardiac function: cholinergic-adrenergic interaction. Cardiovasc Res. 1993; 27: 1948-1953.7. Pepe S., Xiao R.P., Hohl C., Altschuld R., Lakatta E.G. Cross talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart. Circulation. 1997; 95: 2122-2129.8. Rousell J., Haddad E.B., Mak J.C. et al. b-Adrenoreceptor-medicated down-regulation of M2-muscarinic receptors: role of cyclic adenosine 5′-monophosphate-dependent protein kinase and protein kinase C. Mol Pharmacol. 1996; 49: 629-635.9. Nadel J.A. Autonomic control of airway smooth muscle and airway secretions. Am Rev Respir Dis. 1977; 115: 117-126.10. Roffel A.F., Elzinga C.R., Zaagsma J. Muscarinic M3-receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle. Pulm Pharmacol. 1990; 3: 47-51.11. Roffel A.F., Elzinga C.R., Van Amsterdam R.G., De Zeeuw R.A., Zaagsma J. Muscarinic M2-receptors in bovine tracheal smooth muscle: discrepancies between binding and function. Eur J Pharmacol. 1988; 153: 73-82.12. Fernandes L.B., Fryer A.D., Hirshman C.A. M2-muscarinic receptors inhibit isoproterenol-induced relaxation of canine airway smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 262: 119-126.13. Billington C.K., Penn R.B. Signaling and regulation of G protein-coupled receptors in airway smooth muscle. Respir Res. 2003; 4: 2.14. Sankary R.M., Jones C.A., Madison J.M., Brown J.K. Muscarinic cholinergic inhibition of cyclic AMP accumulation in airway smooth muscle: role of a pertussis toxin-sensitive protein. Am Rev Respir Dis. 1988; 138: 145-150.15. Salpeter S.R. Cardiovascular safety of b-adrenoreceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. DrugsAging. 2004; 21 (6): 405-14.16. Barnes P. J. b-Adrenoceptors on smooth muscle, nerves and inflammatory cells Life Sci. 1993; 52 (26): 2101-9.17. Spence T.H. Acute respiratory failure in chronic obstructive lung disease. In : Respiratory failure. 1988; 260-285.18. Hart S.P. Should aminophylline be abandoned in the treatment of acute asthma in adults? QJMed. 2000; 93: 761-765.19. Baker D.G., Don H.F., Brown J.K. Direct measurement of acetylcholine release in guinea pig trachea. Am J Physiol. 1992; 263: L142-L147.20. Fryer A.D., Maclagan J. Ipratropium bromide potentiates bronchoconstriction induced by vagal nerve stimulation in the guinea-pig. Eur J Pharmacol. 1987; 139: 187-191.21. Fryer A.D., Wills-Karp M. Dysfunction of M2-muscarinic receptors in pulmonary parasympathetic nerves after antigen challenge. J Appl Physiol. 1991; 71: 2255-2261.22. Bai T.R., Zhou D., Aubert J.D., Lizee G., Hayashi S., Bondy G.P. Expression of b2-adrenergic receptor mRNA in peripheral lung in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993; 8: 325-333.23. Loureiro C.C. Age as influence in the adrenergic/cholinergic bronchomotor response 2011 Mar; 24 (2): 231-40.24. Salpeter S.R., Wall A.J., Buckley N.S. Long-acting b-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. The American Journal of Medicine. 2010; 123: 322-328.25. Hall I.P., Wheatley A., Wildiing P., Liggett S.B. Association of Gly27 b2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subject. Lancet. 1995; 345: 1213-4.26. Westby M.J. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database of Syst Review. 2004; Issue 3 Art No: CD003269.27. Haney S., Hancox R.J. Overcoming b-agonist tolerance: high dose salbutamol and ipratropium bromide. Two randomised controlled trials. Respir Res. 2007 Mar 6; 8: 19.28. Авдеев С.Н. Роль антихолинергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких. Consilium medicum. 2002; 4: 9: 927-432.29. Salpeter S.R. Cardiovascular safety of beta-adrenoreceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. DrugsAging. 2004; 21 (6): 405-14.30. Branot D.R., Ross E.M. Catecholamine-stimulated GTPase cycle. Multiple sites of regulation by b-adrenergic receptor and Mg2+ studied in reconstituted receptor-Gs vesicles. J.Biol.Chem. 1986, 261; 4: 1656-1664.31. Bourne, H.R. How receptors talk to trimeric G proteins. Curr. Opin. Cell Biol. 1997; 9: 134-142.32. Newnham D.M., Grove A., McDevitt D.G., Lipworth B.J. Subsensitivity of bronchodilator and systemic b2-adrenoreceptor responses after regular twice daily treatment with eformoterol dry powder in asthmatic paients. Thorax. 1995; 50: 497-504.33. Cates C.J., Lasserson T.J. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus inhaled steroid maintenance for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of Syst Reviews. 2009; Issue 2. Art. No.: CD007313. DOI: 10.1002/14651858.CD007313.pub2.34. Chapman K.R., Barnes N.C., Greening A.P. et al. Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal. Thorax. 2010; 65: 747-752.

t-pacient.ru

Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий |

Московский государственный медико-стоматологический университет

Бронхиальная астма хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов. В обзоре приводятся современные представления о лечении этого заболевания.

Ключевые слова: бронхиальная астма, b-агонисты, М-холинолитики.

Inhalation of beta-agonists and M-cholinolytics in patients with bronchial asthma from the receptors interactions point of view

Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow

Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of upper respiratory tract that may considerably decrease of quality and duration of live in case of unsuccessful treatment. Review present current conceptions regarding to treatment of bronchial asthma.

Key words: bronchial asthma, beta-agonists, M-cholinolytics

Сведения об авторе:

Зыков Кирилл Алексеевич руководитель Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ, лаборатории иммунопатологии ССЗ РКНПК

Агапова Ольга Юрьевна м.н.с. Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ

Бронхиальная астма (БА) одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, которым страдают лица всех возрастов во всем мире, представляющее серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти. В мире около 300 млн больных БА, распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1]. Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться [2]. На 2010 г., по данным академика РАМН, проф. А.Г.Чучалина, в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек [3]. Ежегодно регистрируется до 120 тыс новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс человек [1]. Таким образом, поиск оптимальных методов терапии данного заболевания является в настоящее время актуальной задачей.

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит неспецифическое повышение реактивности бронхов (гиперреактивность бронхов), являющееся прямым следствием воспалительного процесса в бронхиальной стенке. Гиперреактивность бронхов это свойство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические (аллергические) и неспецифические (холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.) стимулы. Чем выше реактивность бронхов, тем тяжелее протекает заболевание [1]. Как известно, бронхоспастический ответ на воздействия протекает в две фазы: раннюю и позднюю. В основе появления ранней реакции, развивающейся через несколько минут, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы, тромбоциты), выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов [1].

Таким образом, при лечении пациентов с БА обязательным является назначение базисной противовоспалительной терапии [1]. Ведущим механизмом патогенеза является процесс персистирующего воспаления в бронхиальном дереве, которое носит эозинофильный характер, и наибольшим противовоспалительным потенциалом обладают глюкокортикостероидные препараты (ГКС) [1]. Для уменьшения побочных эффектов предпочтительно их применение в ингаляционном виде. По современным представлениям в соответствии со степенью тяжести БА, базисная терапия назначается только на инициальном этапе лечения. В дальнейшем коррекция терапии основывается на степени контроля заболевания. При этом степень контроля оценивается, в том числе, по необходимости применения бронходилатирующих средств [1]. Имеются сведения, что ингаляционные ГКС увеличивают экспрессию b-рецепторов и снижают воспаление, что приводит к большему взаимодействию рецепторов и снижению доз бронходилататоров. Этот процесс может уменьшить развитие побочных эффектов последних [25].

Группа бронходилататоров представлена b2-адреномиметиками, М-холинолитиками и теофиллинами. Препараты применяются для купирования бронхоспазма как препараты «спасатели» (ингаляционные короткодействующие b2-агонисты, М-холинолитики) и для длительного контроля над симптомами БА, профилактики приступов удушья, а также ночных приступов (ингаляционные пролонгированные b2-агонисты (только в комбинации с ГКС) [24], М-холинолитики и теофиллины длительного действия). Назначение ингаляционных ГКС не отменяет применение препаратов «спасателей» (бронходилататоров) для купирования симптомов заболевания, принимаемых по требованию. Как известно, применение фиксированных комбинаций пролонгированных b-агонистов и ингаляционных ГКС (формотерола и будесонида) не только в качестве базисной терапии, но и для облегчения симптомов (по потребности) получило название SMART-терапии [33]. Однако данный вариант терапии не предоставляет решения всех проблем, так как обеспечивает контроль БА только в 17,1% случаев [34]. Таким образом, периодическое применение короткодействующих бронхолитиков наблюдается у большинства пациентов с БА, поэтому важно определить, какой режим их использования является наиболее безопасным и эффективным. Учитывая, что мишенью для М-холинолитиков и b-агонистов являются рецепторные структуры, рассмотрим их применение именно с позиций рецепторных взаимодействий.

Регуляция тонуса бронхиальной мускулатуры находится под контролем парасимпатической и симпатической нервной системы. Стимуляция парасимпатического отдела приводит к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, стимулирует секрецию слизистых желез дыхательных путей. Эти реакции опосредуются выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных нервных волокон и влиянием на М-холинорецепторы. Установлена гетерогенность этих рецепторов разной локализации, что проявляется в их различной чувствительности к фармакологическим веществам. Выделены 5 типов м-холинорецепторов, соединенных с G-белком (универсальный посредник при передаче сигналов от рецепторов к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ). Последний может быть стимулирующим (Gs), приводящим к накоплению кальция и сокращению гладкой мускулатуры, и ингибирующим (Gi/o), М1, М3, М5 соединены со стимулирующим G-белком, М2 и М4 с подавляющим [5]. Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.

Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме ее роль возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентные волокна типа C, расположенные в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи. Изменение тонуса симпатической нервной системы осуществляется через влияние на адренорецепторы. На гладкомышечных клетках бронхов преобладают b2-адренорецепторы, по сравнению с ними b1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Действие катехоламинов на b2-адренорецепторы вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Как известно, в большей степени холинергическая иннервация выражена в проксимальных отделах бронхиального дерева, а симпатическая в дистальных, поэтому сочетанное применение при БА бронхолитиков, влияющих на оба рецепторных компонента (b-агонисты и М-холинолитики), представляется целесообразным. При этом как и адренорецепторы, так и холинорецепторы располагаются в одних и тех же синапсах, взаимодействуют и регулируют активность друг друга[6, 7]. M2-холинорецепторы и b2-адренорецепторы расположены на пресинаптической мембране и связаны с G-белками различного влияния (b2-адренорецепторы связаны с активирующим G-белком, М2-холинорецепторы с ингибирующим) и имеют различные эффекты на клеточную функцию. При этом активность одного рецептора может быть уменьшена изменением активности другого: в проведенном исследовании было отмечено, что в человеческом эмбриональном легком активация b2-рецепторов приводила к снижению экспрессии М2-холинорецепторов [8].

На гладкой мускулатуре дыхательных путей представлены в основном М2- и М3-рецепторы, М1 в значительно меньшем количестве. М-холинорецепторы преимущественно представлены в крупных воздухоносных путях. Тонус дыхательных путей поддерживается при воздействии ацетилхолина на М3-холинорецепторы [9, 10], и блокада этих рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. М2-холинорецепторы самый многочисленный подтип [11]. Они могут способствовать сокращению гладкой мускулатуры, ограничивая адренергическое расслабление, ингибируя активированный b2-адренергический рецептор, что было продемонстрировано в эксперименте [12]. Неселективные антагонисты, блокирующие М2- и М3-холинорецепторы могут приводить к дополнительной бронходилатации, обеспечивающейся b2-агонистами. [13, 14]. Таким образом, применение препаратов различной направленности вызывают взаимодополняющее действие (рис. 1). Регуляция тонуса бронхов осуществляется за счет взаимодействия парасимпатической и симпатической нервных систем. Активация М1- и М3-холинорецепторов приводит к развитию бронхообструкции. М2-рецепторы являются ауторецепторами и при активации уменьшают количество выделяемого ацетилхолина (АХ) в синапс. Активация b2-адренорецепторов (b2) пресинаптических приводит к уменьшению выделения АХ, а постсинаптических к бронходилатации. Воздействие вирусов активирует парасимпатическую нервную систему, уменьшает влияние М2-холинорецепторов и увеличивает выделение АХ, что вызывает бронхоконстрикцию.

Все лекарственные препараты, направленные на купирование и предупреждение развития бронхоспазма, осуществляют свой эффект через взаимодействие с адрено- или холинорецепторами. Связываясь с рецепторами, они вызывают его конформационное изменение, дальнейшую активацию внутриклеточных посредников, что приводит к клиническому эффекту [30, 31]. Однако при связывании рецептора с лекарственным веществом, который инициирует дальнейший путь передачи сигнала, количество рецепторов (экспрессия) и сродство (аффинность) меняется.

Наиболее часто в качестве препаратов «спасателей» при БА применяют b2-адреномиметики короткого действия (БАКД) (сальбутамол, фенотерол). Основной эффект связан с расслаблением гладких мышц, улучшением мукоцилиарного клиренса, уменьшением сосудистой проницаемости [1]. Показано, что рецептор, подвергнутый длительному воздействию b-агониста, значительно уменьшает свою чувствительность это явление известно как десенситизация. Этот процесс происходит вследствие активности специфических протеинкиназ, фосфорилирующих рецептор. Чувствительность восстанавливается при дефосфорилировании одной из многих фосфатаз, расположенных в цитозоле. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой. Прием изопротеренола и фенотерола вызывал 13-кратное или 12-кратное снижение экспрессии b-рецепторов соответственно. Это может приводить к увеличению количества несвязанного препарата, снижению его эффективности и к активации b1-адренорецепторов, что клинически может проявляться в повышении ЧСС, снижении содержания калия, увеличении риска инфаркта миокарда, аритмий и т.д. [15]. При применении короткодействующих агонистов в большом количестве снижается эффективность их применения, а также увеличивается вероятность развития побочных эффектов, особенно при назначении длительно действующих агонистов [16].

b2-Агонисты (сальметерол и формотерол) длительного действия (БАДД) при применении в качестве монотерапии повышают смертность и количество тяжелых и жизнеугрожающих обострений, связанных с БА. Поэтому БАДД не применяют без базовой терапии [1]. Также в исследовании показано, что применение в течение 4-х недель формотерола у больных БА вызывает снижение бронходилататорных эффектов, что связано со снижением количества b2-адренорецепторов [32], аналогичные данные получены и для сальметерола.

Использование ксантиновых (метилксантиновых) препаратов теофиллина, эуфиллина сопровождается трудностями в связи с малым терапевтическим диапазоном (10-20 мкг/мл) данных средств и развитием побочных эффектов при повышение концентрации в крови выше 25 мкг/мл, и невозможностью постоянно контролировать уровень теофиллина [17]. По результатам проведенного метаанализа, было зарегистрировано большое количество побочных эффектов и не отмечалось улучшения по сравнению со стандартной терапией при добавлении аминофиллина на основании обследования 343 пациентов с обострением БА в 6 из 7 исследованиях [18].

К другой группе бронхолитических препаратов относятся антихолинергические средства. Эти препараты блокируют действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы. К ним относятся такие представители, как ипратропия бромид (короткодействующий препарат), тиотропия бромид (пролонгированный). Ипратропия бромид неселективно блокирует М1-, М2- и М3-рецепторы [19, 20].

Клинические исследования показали прирост функциональных показателей по сравнению с плацебо при применении ипратропия бромида у больных БА. Имеются различные данные по эффективности комбинации ипратропия и b-агонистов при стабильном течении БА. К сожалению, нет достаточного количества хорошо организованных сравнительных исследований по данному направлению для формирования окончательного заключения. При этом указывается, что у определенной группы пациентов добавление ипратропия к b-агонисту или использование фиксированной их комбинации дает положительные результаты [26]. При обострениях БА применение ипратропия в дополнение к b-агонистам не вызывает сомнений, так как комбинация небулизационных БАКД с ипратропия предоставляет большую бронходилатацию, чем каждый из препаратов по-отдельности (уровень доказательности B), снижает частоту госпитализаций (A) и улучшает функциональные показатели (B) [1]. Так, в проспективном, рандомизированном двойном-слепом исследовании 2011 г. у 97 детей в возрасте 2-18 лет с обострением БА было показано, что сальбутамол в комбинации с ипратропия улучшает функцию легких вне зависимости от возраста, при этом эффект более выраженный, чем при применении b-агониста без М-холинолитика [4].

При развившейся толерантности к действию высоких доз b-агонистов у пациентов с обострением БА, получавших БАДД, эффективность ингаляций ипратропия не менялась, однако эффективность высоких доз сальбутамола была достоверно снижена [27], что можно объяснить десенсетизацией рецепторов. Имеются данные, что с возрастом имеет место частичное снижение количества и чувствительности b2-адренорецепторов, в то время как чувствительность М-холинорецепторов не уменьшается [27]. Применение ипратропия в старших возрастных группах по сравнению с сальбутамолом вызывало больший прирост показателей спирометрии [23]. Проведенные исследования показали, что у пациентов с БА имеется дефект М2-холинорецепторов [21], однако этот дефект не сопровождается полным исключением ауторегуляции этих рецепторов. Нарушения экспрессии b-адренорецепторов у пациентов БА не отмечались [22]. Антихолинергические препараты следует комбинировать с b-агонистами в случае сочетания БА с хронической обструктивной болезнью легких [28], при астме физического усилия, психогенном бронхоспазме, вирусных обострениях БА и т.д. [29].

В связи с описанными механизмами бронхолитической терапии она должна осуществляться с использованием минимально возможных дозировок препаратов. Необходимо использовать адекватные методы доставки бронхолитиков, устранить общие факторы риска, оценивать уровень контроля БА. При этом нельзя компенсировать недостаточность базисной терапии увеличением доз бронхолитических препаратов, а при выборе наиболее эффективной и безопасной бронхолитической терапии следует стремиться к использованию наименьших дозировок, применяя комбинации бронхолитических препаратов с различным механизмом действия. Как было описано, существует перекрестная связь между холинорецепторами и адренорецепторами. Ацетилхолин стимулирует M3-холинорецепторы на гладкой мускулатуре бронхов, вызывая бронхоспазм, при этом он активирует и ауторецепторы М2-холинорецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране, что предотвращает дальнейшее выделение ацетилхолина. Активация b2-адренорецепторов вызывает бронходилатацию, противостоя активации M3-рецепторов. При этом М2-холинорецепторы ингибируют активацию b2-адренорецепторов. При нарушении этого баланса, который и происходит у пациентов с БА, более целесообразно воздействовать на обе системы. Эффективность взаимодействия антихолинергических и b-адреномиметических препаратов показана не только на уровне рецепторного взаимодействия, клинического улучшения, но и уменьшения побочных эффектов (рис. 2). Ипратропия бромид блокирует М1-, М2-, М3-холинорецепторы, что уменьшает влияние парасимпатической нервной системы и блокирует развитие бронхоконстрикции у пациентов с бронхиальной астмой.

С практической точки зрения в настоящее время имеется фиксированная комбинация М-холинолитика ипратропия бромида и β2-агониста фенотерола Беродуал. Это дает возможность применять бронхолитическую терапию БА, основанную на комбинированном воздействии, на симпатические и парасимпатические рецепторные структуры. Комбинированная терапия, направленная и на адренергические, и на холинергические рецепторы, должна обеспечить бронходилатацию при хорошем профиле безопасности, основанном на использовании меньших дозировок b-агониста. Препарат представлен как в виде раствора для ингаляций, так и в дозированных аэрозольных ингаляторах. Наличие этих двух форм позволяет применять Беродуал на всех ступенях лечения заболевания как при стабильном течении БА по потребности, так и при обострениях, когда необходимо увеличить интенсивность терапии.

1. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Update Dec 2009. http://www.ginasthma. com

2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Global Initiative for Asthma (GINA) Program. Allergy. 2004 May; 59 (5):469-78.

3. Достижения в лечение астмы в Росси в первой декаде нового тысячелетия/А.Г.Чучалин, 2010.

4. Iramain R., López-Herce J., Coronel J. Inhaled salbutamol plus ipratropium in moderate and severe asthma crises in children. J Asthma. 2011 Apr; 48 (3): 298-303.

5. Felder C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors. FASEB J. 1995; 9: 619-625.

6. Bartel S., Karczewski P., Krause E.G. Protein phosphorylation and cardiac function: cholinergic-adrenergic interaction. Cardiovasc Res. 1993; 27: 1948-1953.

7. Pepe S., Xiao R.P., Hohl C., Altschuld R., Lakatta E.G. Cross talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart. Circulation. 1997; 95: 2122-2129.

8. Rousell J., Haddad E.B., Mak J.C. et al. b-Adrenoreceptor-medicated down-regulation of M2-muscarinic receptors: role of cyclic adenosine 5 #8242;-monophosphate-dependent protein kinase and protein kinase C. Mol Pharmacol. 1996; 49: 629-635.

9. Nadel J.A. Autonomic control of airway smooth muscle and airway secretions. Am Rev Respir Dis. 1977; 115: 117-126.

10. Roffel A.F., Elzinga C.R., Zaagsma J. Muscarinic M3-receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle. Pulm Pharmacol. 1990; 3: 47-51.

11. Roffel A.F., Elzinga C.R., Van Amsterdam R.G., De Zeeuw R.A., Zaagsma J. Muscarinic M2-receptors in bovine tracheal smooth muscle: discrepancies between binding and function. Eur J Pharmacol. 1988; 153: 73-82.

12. Fernandes L.B., Fryer A.D., Hirshman C.A. M2-muscarinic receptors inhibit isoproterenol-induced relaxation of canine airway smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 262: 119-126.

13. Billington C.K., Penn R.B. Signaling and regulation of G protein-coupled receptors in airway smooth muscle. Respir Res. 2003; 4: 2.

14. Sankary R.M., Jones C.A., Madison J.M., Brown J.K. Muscarinic cholinergic inhibition of cyclic AMP accumulation in airway smooth muscle: role of a pertussis toxin-sensitive protein. Am Rev Respir Dis. 1988; 138: 145-150.

15. Salpeter S.R. Cardiovascular safety of b-adrenoreceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. DrugsAging. 2004; 21 (6): 405-14.

16. Barnes P. J. b-Adrenoceptors on smooth muscle, nerves and inflammatory cells Life Sci. 1993; 52 (26): 2101-9.

17. Spence T.H. Acute respiratory failure in chronic obstructive lung disease. In : Respiratory failure. 1988; 260-285.

18. Hart S.P. Should aminophylline be abandoned in the treatment of acute asthma in adults? QJMed. 2000; 93: 761-765.

19. Baker D.G., Don H.F., Brown J.K. Direct measurement of acetylcholine release in guinea pig trachea. Am J Physiol. 1992; 263: L142-L147.

20. Fryer A.D., Maclagan J. Ipratropium bromide potentiates bronchoconstriction induced by vagal nerve stimulation in the guinea-pig. Eur J Pharmacol. 1987; 139: 187-191.

21. Fryer A.D., Wills-Karp M. Dysfunction of M2-muscarinic receptors in pulmonary parasympathetic nerves after antigen challenge. J Appl Physiol. 1991; 71: 2255-2261.

22. Bai T.R., Zhou D., Aubert J.D., Lizee G., Hayashi S., Bondy G.P. Expression of b2-adrenergic receptor mRNA in peripheral lung in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993; 8: 325-333.

23. Loureiro C.C. Age as influence in the adrenergic/cholinergic bronchomotor response 2011 Mar; 24 (2): 231-40.

24. Salpeter S.R., Wall A.J., Buckley N.S. Long-acting b-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. The American Journal of Medicine. 2010; 123: 322-328.

25. Hall I.P., Wheatley A., Wildiing P., Liggett S.B. Association of Gly27 b2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subject. Lancet. 1995; 345: 1213-4.

26. Westby M.J. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database of Syst Review. 2004; Issue 3 Art No: CD003269.

27. Haney S., Hancox R.J. Overcoming b-agonist tolerance: high dose salbutamol and ipratropium bromide. Two randomised controlled trials. Respir Res. 2007 Mar 6; 8: 19.

28. Авдеев С.Н. Роль антихолинергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких. Consilium medicum. 2002; 4: 9: 927-432.

corvalol.ru

Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий

Московский государственный медико-стоматологический университет

Бронхиальная астма хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов. В обзоре приводятся современные представления о лечении этого заболевания.

Ключевые слова: бронхиальная астма, b-агонисты, М-холинолитики.

Inhalation of beta-agonists and M-cholinolytics in patients with bronchial asthma from the receptors interactions point of view

Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow

Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of upper respiratory tract that may considerably decrease of quality and duration of live in case of unsuccessful treatment. Review present current conceptions regarding to treatment of bronchial asthma.

Key words: bronchial asthma, beta-agonists, M-cholinolytics

Сведения об авторе:

Зыков Кирилл Алексеевич руководитель Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ, лаборатории иммунопатологии ССЗ РКНПК

Агапова Ольга Юрьевна м.н.с. Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ

Бронхиальная астма (БА) одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, которым страдают лица всех возрастов во всем мире, представляющее серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти. В мире около 300 млн больных БА, распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1]. Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться [2]. На 2010 г., по данным академика РАМН, проф. А.Г.Чучалина, в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек [3]. Ежегодно регистрируется до 120 тыс новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс человек [1]. Таким образом, поиск оптимальных методов терапии данного заболевания является в настоящее время актуальной задачей.

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит неспецифическое повышение реактивности бронхов (гиперреактивность бронхов), являющееся прямым следствием воспалительного процесса в бронхиальной стенке. Гиперреактивность бронхов это свойство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические (аллергические) и неспецифические (холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.) стимулы. Чем выше реактивность бронхов, тем тяжелее протекает заболевание [1]. Как известно, бронхоспастический ответ на воздействия протекает в две фазы: раннюю и позднюю. В основе появления ранней реакции, развивающейся через несколько минут, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы, тромбоциты), выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов [1].

Таким образом, при лечении пациентов с БА обязательным является назначение базисной противовоспалительной терапии [1]. Ведущим механизмом патогенеза является процесс персистирующего воспаления в бронхиальном дереве, которое носит эозинофильный характер, и наибольшим противовоспалительным потенциалом обладают глюкокортикостероидные препараты (ГКС) [1]. Для уменьшения побочных эффектов предпочтительно их применение в ингаляционном виде. По современным представлениям в соответствии со степенью тяжести БА, базисная терапия назначается только на инициальном этапе лечения. В дальнейшем коррекция терапии основывается на степени контроля заболевания. При этом степень контроля оценивается, в том числе, по необходимости применения бронходилатирующих средств [1]. Имеются сведения, что ингаляционные ГКС увеличивают экспрессию b-рецепторов и снижают воспаление, что приводит к большему взаимодействию рецепторов и снижению доз бронходилататоров. Этот процесс может уменьшить развитие побочных эффектов последних [25].

Группа бронходилататоров представлена b2-адреномиметиками, М-холинолитиками и теофиллинами. Препараты применяются для купирования бронхоспазма как препараты «спасатели» (ингаляционные короткодействующие b2-агонисты, М-холинолитики) и для длительного контроля над симптомами БА, профилактики приступов удушья, а также ночных приступов (ингаляционные пролонгированные b2-агонисты (только в комбинации с ГКС) [24], М-холинолитики и теофиллины длительного действия). Назначение ингаляционных ГКС не отменяет применение препаратов «спасателей» (бронходилататоров) для купирования симптомов заболевания, принимаемых по требованию. Как известно, применение фиксированных комбинаций пролонгированных b-агонистов и ингаляционных ГКС (формотерола и будесонида) не только в качестве базисной терапии, но и для облегчения симптомов (по потребности) получило название SMART-терапии [33]. Однако данный вариант терапии не предоставляет решения всех проблем, так как обеспечивает контроль БА только в 17,1% случаев [34]. Таким образом, периодическое применение короткодействующих бронхолитиков наблюдается у большинства пациентов с БА, поэтому важно определить, какой режим их использования является наиболее безопасным и эффективным. Учитывая, что мишенью для М-холинолитиков и b-агонистов являются рецепторные структуры, рассмотрим их применение именно с позиций рецепторных взаимодействий.

Регуляция тонуса бронхиальной мускулатуры находится под контролем парасимпатической и симпатической нервной системы. Стимуляция парасимпатического отдела приводит к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, стимулирует секрецию слизистых желез дыхательных путей. Эти реакции опосредуются выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных нервных волокон и влиянием на М-холинорецепторы. Установлена гетерогенность этих рецепторов разной локализации, что проявляется в их различной чувствительности к фармакологическим веществам. Выделены 5 типов м-холинорецепторов, соединенных с G-белком (универсальный посредник при передаче сигналов от рецепторов к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ). Последний может быть стимулирующим (Gs), приводящим к накоплению кальция и сокращению гладкой мускулатуры, и ингибирующим (Gi/o), М1, М3, М5 соединены со стимулирующим G-белком, М2 и М4 с подавляющим [5]. Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.

Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме ее роль возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентные волокна типа C, расположенные в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи. Изменение тонуса симпатической нервной системы осуществляется через влияние на адренорецепторы. На гладкомышечных клетках бронхов преобладают b2-адренорецепторы, по сравнению с ними b1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Действие катехоламинов на b2-адренорецепторы вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Как известно, в большей степени холинергическая иннервация выражена в проксимальных отделах бронхиального дерева, а симпатическая в дистальных, поэтому сочетанное применение при БА бронхолитиков, влияющих на оба рецепторных компонента (b-агонисты и М-холинолитики), представляется целесообразным. При этом как и адренорецепторы, так и холинорецепторы располагаются в одних и тех же синапсах, взаимодействуют и регулируют активность друг друга[6, 7]. M2-холинорецепторы и b2-адренорецепторы расположены на пресинаптической мембране и связаны с G-белками различного влияния (b2-адренорецепторы связаны с активирующим G-белком, М2-холинорецепторы с ингибирующим) и имеют различные эффекты на клеточную функцию. При этом активность одного рецептора может быть уменьшена изменением активности другого: в проведенном исследовании было отмечено, что в человеческом эмбриональном легком активация b2-рецепторов приводила к снижению экспрессии М2-холинорецепторов [8].

На гладкой мускулатуре дыхательных путей представлены в основном М2- и М3-рецепторы, М1 в значительно меньшем количестве. М-холинорецепторы преимущественно представлены в крупных воздухоносных путях. Тонус дыхательных путей поддерживается при воздействии ацетилхолина на М3-холинорецепторы [9, 10], и блокада этих рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. М2-холинорецепторы самый многочисленный подтип [11]. Они могут способствовать сокращению гладкой мускулатуры, ограничивая адренергическое расслабление, ингибируя активированный b2-адренергический рецептор, что было продемонстрировано в эксперименте [12]. Неселективные антагонисты, блокирующие М2- и М3-холинорецепторы могут приводить к дополнительной бронходилатации, обеспечивающейся b2-агонистами. [13, 14]. Таким образом, применение препаратов различной направленности вызывают взаимодополняющее действие (рис. 1). Регуляция тонуса бронхов осуществляется за счет взаимодействия парасимпатической и симпатической нервных систем. Активация М1- и М3-холинорецепторов приводит к развитию бронхообструкции. М2-рецепторы являются ауторецепторами и при активации уменьшают количество выделяемого ацетилхолина (АХ) в синапс. Активация b2-адренорецепторов (b2) пресинаптических приводит к уменьшению выделения АХ, а постсинаптических к бронходилатации. Воздействие вирусов активирует парасимпатическую нервную систему, уменьшает влияние М2-холинорецепторов и увеличивает выделение АХ, что вызывает бронхоконстрикцию.

Все лекарственные препараты, направленные на купирование и предупреждение развития бронхоспазма, осуществляют свой эффект через взаимодействие с адрено- или холинорецепторами. Связываясь с рецепторами, они вызывают его конформационное изменение, дальнейшую активацию внутриклеточных посредников, что приводит к клиническому эффекту [30, 31]. Однако при связывании рецептора с лекарственным веществом, который инициирует дальнейший путь передачи сигнала, количество рецепторов (экспрессия) и сродство (аффинность) меняется.

Наиболее часто в качестве препаратов «спасателей» при БА применяют b2-адреномиметики короткого действия (БАКД) (сальбутамол, фенотерол). Основной эффект связан с расслаблением гладких мышц, улучшением мукоцилиарного клиренса, уменьшением сосудистой проницаемости [1]. Показано, что рецептор, подвергнутый длительному воздействию b-агониста, значительно уменьшает свою чувствительность это явление известно как десенситизация. Этот процесс происходит вследствие активности специфических протеинкиназ, фосфорилирующих рецептор. Чувствительность восстанавливается при дефосфорилировании одной из многих фосфатаз, расположенных в цитозоле. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой. Прием изопротеренола и фенотерола вызывал 13-кратное или 12-кратное снижение экспрессии b-рецепторов соответственно. Это может приводить к увеличению количества несвязанного препарата, снижению его эффективности и к активации b1-адренорецепторов, что клинически может проявляться в повышении ЧСС, снижении содержания калия, увеличении риска инфаркта миокарда, аритмий и т.д. [15]. При применении короткодействующих агонистов в большом количестве снижается эффективность их применения, а также увеличивается вероятность развития побочных эффектов, особенно при назначении длительно действующих агонистов [16].

b2-Агонисты (сальметерол и формотерол) длительного действия (БАДД) при применении в качестве монотерапии повышают смертность и количество тяжелых и жизнеугрожающих обострений, связанных с БА. Поэтому БАДД не применяют без базовой терапии [1]. Также в исследовании показано, что применение в течение 4-х недель формотерола у больных БА вызывает снижение бронходилататорных эффектов, что связано со снижением количества b2-адренорецепторов [32], аналогичные данные получены и для сальметерола.

Использование ксантиновых (метилксантиновых) препаратов теофиллина, эуфиллина сопровождается трудностями в связи с малым терапевтическим диапазоном (10-20 мкг/мл) данных средств и развитием побочных эффектов при повышение концентрации в крови выше 25 мкг/мл, и невозможностью постоянно контролировать уровень теофиллина [17]. По результатам проведенного метаанализа, было зарегистрировано большое количество побочных эффектов и не отмечалось улучшения по сравнению со стандартной терапией при добавлении аминофиллина на основании обследования 343 пациентов с обострением БА в 6 из 7 исследованиях [18].

К другой группе бронхолитических препаратов относятся антихолинергические средства. Эти препараты блокируют действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы. К ним относятся такие представители, как ипратропия бромид (короткодействующий препарат), тиотропия бромид (пролонгированный). Ипратропия бромид неселективно блокирует М1-, М2- и М3-рецепторы [19, 20].

Клинические исследования показали прирост функциональных показателей по сравнению с плацебо при применении ипратропия бромида у больных БА. Имеются различные данные по эффективности комбинации ипратропия и b-агонистов при стабильном течении БА. К сожалению, нет достаточного количества хорошо организованных сравнительных исследований по данному направлению для формирования окончательного заключения. При этом указывается, что у определенной группы пациентов добавление ипратропия к b-агонисту или использование фиксированной их комбинации дает положительные результаты [26]. При обострениях БА применение ипратропия в дополнение к b-агонистам не вызывает сомнений, так как комбинация небулизационных БАКД с ипратропия предоставляет большую бронходилатацию, чем каждый из препаратов по-отдельности (уровень доказательности B), снижает частоту госпитализаций (A) и улучшает функциональные показатели (B) [1]. Так, в проспективном, рандомизированном двойном-слепом исследовании 2011 г. у 97 детей в возрасте 2-18 лет с обострением БА было показано, что сальбутамол в комбинации с ипратропия улучшает функцию легких вне зависимости от возраста, при этом эффект более выраженный, чем при применении b-агониста без М-холинолитика [4].

При развившейся толерантности к действию высоких доз b-агонистов у пациентов с обострением БА, получавших БАДД, эффективность ингаляций ипратропия не менялась, однако эффективность высоких доз сальбутамола была достоверно снижена [27], что можно объяснить десенсетизацией рецепторов. Имеются данные, что с возрастом имеет место частичное снижение количества и чувствительности b2-адренорецепторов, в то время как чувствительность М-холинорецепторов не уменьшается [27]. Применение ипратропия в старших возрастных группах по сравнению с сальбутамолом вызывало больший прирост показателей спирометрии [23]. Проведенные исследования показали, что у пациентов с БА имеется дефект М2-холинорецепторов [21], однако этот дефект не сопровождается полным исключением ауторегуляции этих рецепторов. Нарушения экспрессии b-адренорецепторов у пациентов БА не отмечались [22]. Антихолинергические препараты следует комбинировать с b-агонистами в случае сочетания БА с хронической обструктивной болезнью легких [28], при астме физического усилия, психогенном бронхоспазме, вирусных обострениях БА и т.д. [29].

В связи с описанными механизмами бронхолитической терапии она должна осуществляться с использованием минимально возможных дозировок препаратов. Необходимо использовать адекватные методы доставки бронхолитиков, устранить общие факторы риска, оценивать уровень контроля БА. При этом нельзя компенсировать недостаточность базисной терапии увеличением доз бронхолитических препаратов, а при выборе наиболее эффективной и безопасной бронхолитической терапии следует стремиться к использованию наименьших дозировок, применяя комбинации бронхолитических препаратов с различным механизмом действия. Как было описано, существует перекрестная связь между холинорецепторами и адренорецепторами. Ацетилхолин стимулирует M3-холинорецепторы на гладкой мускулатуре бронхов, вызывая бронхоспазм, при этом он активирует и ауторецепторы М2-холинорецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране, что предотвращает дальнейшее выделение ацетилхолина. Активация b2-адренорецепторов вызывает бронходилатацию, противостоя активации M3-рецепторов. При этом М2-холинорецепторы ингибируют активацию b2-адренорецепторов. При нарушении этого баланса, который и происходит у пациентов с БА, более целесообразно воздействовать на обе системы. Эффективность взаимодействия антихолинергических и b-адреномиметических препаратов показана не только на уровне рецепторного взаимодействия, клинического улучшения, но и уменьшения побочных эффектов (рис. 2). Ипратропия бромид блокирует М1-, М2-, М3-холинорецепторы, что уменьшает влияние парасимпатической нервной системы и блокирует развитие бронхоконстрикции у пациентов с бронхиальной астмой.

С практической точки зрения в настоящее время имеется фиксированная комбинация М-холинолитика ипратропия бромида и β2-агониста фенотерола Беродуал. Это дает возможность применять бронхолитическую терапию БА, основанную на комбинированном воздействии, на симпатические и парасимпатические рецепторные структуры. Комбинированная терапия, направленная и на адренергические, и на холинергические рецепторы, должна обеспечить бронходилатацию при хорошем профиле безопасности, основанном на использовании меньших дозировок b-агониста. Препарат представлен как в виде раствора для ингаляций, так и в дозированных аэрозольных ингаляторах. Наличие этих двух форм позволяет применять Беродуал на всех ступенях лечения заболевания как при стабильном течении БА по потребности, так и при обострениях, когда необходимо увеличить интенсивность терапии.

1. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Update Dec 2009. http://www.ginasthma. com

2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Global Initiative for Asthma (GINA) Program. Allergy. 2004 May; 59 (5):469-78.

3. Достижения в лечение астмы в Росси в первой декаде нового тысячелетия/А.Г.Чучалин, 2010.

4. Iramain R., López-Herce J., Coronel J. Inhaled salbutamol plus ipratropium in moderate and severe asthma crises in children. J Asthma. 2011 Apr; 48 (3): 298-303.

5. Felder C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors. FASEB J. 1995; 9: 619-625.

6. Bartel S., Karczewski P., Krause E.G. Protein phosphorylation and cardiac function: cholinergic-adrenergic interaction. Cardiovasc Res. 1993; 27: 1948-1953.

7. Pepe S., Xiao R.P., Hohl C., Altschuld R., Lakatta E.G. Cross talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart. Circulation. 1997; 95: 2122-2129.

8. Rousell J., Haddad E.B., Mak J.C. et al. b-Adrenoreceptor-medicated down-regulation of M2-muscarinic receptors: role of cyclic adenosine 5 #8242;-monophosphate-dependent protein kinase and protein kinase C. Mol Pharmacol. 1996; 49: 629-635.

9. Nadel J.A. Autonomic control of airway smooth muscle and airway secretions. Am Rev Respir Dis. 1977; 115: 117-126.

10. Roffel A.F., Elzinga C.R., Zaagsma J. Muscarinic M3-receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle. Pulm Pharmacol. 1990; 3: 47-51.

11. Roffel A.F., Elzinga C.R., Van Amsterdam R.G., De Zeeuw R.A., Zaagsma J. Muscarinic M2-receptors in bovine tracheal smooth muscle: discrepancies between binding and function. Eur J Pharmacol. 1988; 153: 73-82.

12. Fernandes L.B., Fryer A.D., Hirshman C.A. M2-muscarinic receptors inhibit isoproterenol-induced relaxation of canine airway smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 262: 119-126.

13. Billington C.K., Penn R.B. Signaling and regulation of G protein-coupled receptors in airway smooth muscle. Respir Res. 2003; 4: 2.

14. Sankary R.M., Jones C.A., Madison J.M., Brown J.K. Muscarinic cholinergic inhibition of cyclic AMP accumulation in airway smooth muscle: role of a pertussis toxin-sensitive protein. Am Rev Respir Dis. 1988; 138: 145-150.

15. Salpeter S.R. Cardiovascular safety of b-adrenoreceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. DrugsAging. 2004; 21 (6): 405-14.

16. Barnes P. J. b-Adrenoceptors on smooth muscle, nerves and inflammatory cells Life Sci. 1993; 52 (26): 2101-9.

17. Spence T.H. Acute respiratory failure in chronic obstructive lung disease. In : Respiratory failure. 1988; 260-285.

18. Hart S.P. Should aminophylline be abandoned in the treatment of acute asthma in adults? QJMed. 2000; 93: 761-765.

19. Baker D.G., Don H.F., Brown J.K. Direct measurement of acetylcholine release in guinea pig trachea. Am J Physiol. 1992; 263: L142-L147.

20. Fryer A.D., Maclagan J. Ipratropium bromide potentiates bronchoconstriction induced by vagal nerve stimulation in the guinea-pig. Eur J Pharmacol. 1987; 139: 187-191.

21. Fryer A.D., Wills-Karp M. Dysfunction of M2-muscarinic receptors in pulmonary parasympathetic nerves after antigen challenge. J Appl Physiol. 1991; 71: 2255-2261.

22. Bai T.R., Zhou D., Aubert J.D., Lizee G., Hayashi S., Bondy G.P. Expression of b2-adrenergic receptor mRNA in peripheral lung in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993; 8: 325-333.

23. Loureiro C.C. Age as influence in the adrenergic/cholinergic bronchomotor response 2011 Mar; 24 (2): 231-40.

24. Salpeter S.R., Wall A.J., Buckley N.S. Long-acting b-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. The American Journal of Medicine. 2010; 123: 322-328.

25. Hall I.P., Wheatley A., Wildiing P., Liggett S.B. Association of Gly27 b2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subject. Lancet. 1995; 345: 1213-4.

26. Westby M.J. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database of Syst Review. 2004; Issue 3 Art No: CD003269.

27. Haney S., Hancox R.J. Overcoming b-agonist tolerance: high dose salbutamol and ipratropium bromide. Two randomised controlled trials. Respir Res. 2007 Mar 6; 8: 19.

28. Авдеев С.Н. Роль антихолинергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких. Consilium medicum. 2002; 4: 9: 927-432.

calypsocompany.ru

Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий |

Московский государственный медико-стоматологический университет

Бронхиальная астма хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов. В обзоре приводятся современные представления о лечении этого заболевания.

Ключевые слова: бронхиальная астма, b-агонисты, М-холинолитики.

Inhalation of beta-agonists and M-cholinolytics in patients with bronchial asthma from the receptors interactions point of view

Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow

Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of upper respiratory tract that may considerably decrease of quality and duration of live in case of unsuccessful treatment. Review present current conceptions regarding to treatment of bronchial asthma.

Key words: bronchial asthma, beta-agonists, M-cholinolytics

Сведения об авторе:

Зыков Кирилл Алексеевич руководитель Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ, лаборатории иммунопатологии ССЗ РКНПК

Агапова Ольга Юрьевна м.н.с. Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ

Бронхиальная астма (БА) одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, которым страдают лица всех возрастов во всем мире, представляющее серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти. В мире около 300 млн больных БА, распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1]. Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться [2]. На 2010 г., по данным академика РАМН, проф. А.Г.Чучалина, в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек [3]. Ежегодно регистрируется до 120 тыс новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс человек [1]. Таким образом, поиск оптимальных методов терапии данного заболевания является в настоящее время актуальной задачей.

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит неспецифическое повышение реактивности бронхов (гиперреактивность бронхов), являющееся прямым следствием воспалительного процесса в бронхиальной стенке. Гиперреактивность бронхов это свойство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические (аллергические) и неспецифические (холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.) стимулы. Чем выше реактивность бронхов, тем тяжелее протекает заболевание [1]. Как известно, бронхоспастический ответ на воздействия протекает в две фазы: раннюю и позднюю. В основе появления ранней реакции, развивающейся через несколько минут, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы, тромбоциты), выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов [1].

Таким образом, при лечении пациентов с БА обязательным является назначение базисной противовоспалительной терапии [1]. Ведущим механизмом патогенеза является процесс персистирующего воспаления в бронхиальном дереве, которое носит эозинофильный характер, и наибольшим противовоспалительным потенциалом обладают глюкокортикостероидные препараты (ГКС) [1]. Для уменьшения побочных эффектов предпочтительно их применение в ингаляционном виде. По современным представлениям в соответствии со степенью тяжести БА, базисная терапия назначается только на инициальном этапе лечения. В дальнейшем коррекция терапии основывается на степени контроля заболевания. При этом степень контроля оценивается, в том числе, по необходимости применения бронходилатирующих средств [1]. Имеются сведения, что ингаляционные ГКС увеличивают экспрессию b-рецепторов и снижают воспаление, что приводит к большему взаимодействию рецепторов и снижению доз бронходилататоров. Этот процесс может уменьшить развитие побочных эффектов последних [25].

Группа бронходилататоров представлена b2-адреномиметиками, М-холинолитиками и теофиллинами. Препараты применяются для купирования бронхоспазма как препараты «спасатели» (ингаляционные короткодействующие b2-агонисты, М-холинолитики) и для длительного контроля над симптомами БА, профилактики приступов удушья, а также ночных приступов (ингаляционные пролонгированные b2-агонисты (только в комбинации с ГКС) [24], М-холинолитики и теофиллины длительного действия). Назначение ингаляционных ГКС не отменяет применение препаратов «спасателей» (бронходилататоров) для купирования симптомов заболевания, принимаемых по требованию. Как известно, применение фиксированных комбинаций пролонгированных b-агонистов и ингаляционных ГКС (формотерола и будесонида) не только в качестве базисной терапии, но и для облегчения симптомов (по потребности) получило название SMART-терапии [33]. Однако данный вариант терапии не предоставляет решения всех проблем, так как обеспечивает контроль БА только в 17,1% случаев [34]. Таким образом, периодическое применение короткодействующих бронхолитиков наблюдается у большинства пациентов с БА, поэтому важно определить, какой режим их использования является наиболее безопасным и эффективным. Учитывая, что мишенью для М-холинолитиков и b-агонистов являются рецепторные структуры, рассмотрим их применение именно с позиций рецепторных взаимодействий.

Регуляция тонуса бронхиальной мускулатуры находится под контролем парасимпатической и симпатической нервной системы. Стимуляция парасимпатического отдела приводит к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, стимулирует секрецию слизистых желез дыхательных путей. Эти реакции опосредуются выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных нервных волокон и влиянием на М-холинорецепторы. Установлена гетерогенность этих рецепторов разной локализации, что проявляется в их различной чувствительности к фармакологическим веществам. Выделены 5 типов м-холинорецепторов, соединенных с G-белком (универсальный посредник при передаче сигналов от рецепторов к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ). Последний может быть стимулирующим (Gs), приводящим к накоплению кальция и сокращению гладкой мускулатуры, и ингибирующим (Gi/o), М1, М3, М5 соединены со стимулирующим G-белком, М2 и М4 с подавляющим [5]. Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.

Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме ее роль возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентные волокна типа C, расположенные в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи. Изменение тонуса симпатической нервной системы осуществляется через влияние на адренорецепторы. На гладкомышечных клетках бронхов преобладают b2-адренорецепторы, по сравнению с ними b1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Действие катехоламинов на b2-адренорецепторы вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Как известно, в большей степени холинергическая иннервация выражена в проксимальных отделах бронхиального дерева, а симпатическая в дистальных, поэтому сочетанное применение при БА бронхолитиков, влияющих на оба рецепторных компонента (b-агонисты и М-холинолитики), представляется целесообразным. При этом как и адренорецепторы, так и холинорецепторы располагаются в одних и тех же синапсах, взаимодействуют и регулируют активность друг друга[6, 7]. M2-холинорецепторы и b2-адренорецепторы расположены на пресинаптической мембране и связаны с G-белками различного влияния (b2-адренорецепторы связаны с активирующим G-белком, М2-холинорецепторы с ингибирующим) и имеют различные эффекты на клеточную функцию. При этом активность одного рецептора может быть уменьшена изменением активности другого: в проведенном исследовании было отмечено, что в человеческом эмбриональном легком активация b2-рецепторов приводила к снижению экспрессии М2-холинорецепторов [8].

На гладкой мускулатуре дыхательных путей представлены в основном М2- и М3-рецепторы, М1 в значительно меньшем количестве. М-холинорецепторы преимущественно представлены в крупных воздухоносных путях. Тонус дыхательных путей поддерживается при воздействии ацетилхолина на М3-холинорецепторы [9, 10], и блокада этих рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. М2-холинорецепторы самый многочисленный подтип [11]. Они могут способствовать сокращению гладкой мускулатуры, ограничивая адренергическое расслабление, ингибируя активированный b2-адренергический рецептор, что было продемонстрировано в эксперименте [12]. Неселективные антагонисты, блокирующие М2- и М3-холинорецепторы могут приводить к дополнительной бронходилатации, обеспечивающейся b2-агонистами. [13, 14]. Таким образом, применение препаратов различной направленности вызывают взаимодополняющее действие (рис. 1). Регуляция тонуса бронхов осуществляется за счет взаимодействия парасимпатической и симпатической нервных систем. Активация М1- и М3-холинорецепторов приводит к развитию бронхообструкции. М2-рецепторы являются ауторецепторами и при активации уменьшают количество выделяемого ацетилхолина (АХ) в синапс. Активация b2-адренорецепторов (b2) пресинаптических приводит к уменьшению выделения АХ, а постсинаптических к бронходилатации. Воздействие вирусов активирует парасимпатическую нервную систему, уменьшает влияние М2-холинорецепторов и увеличивает выделение АХ, что вызывает бронхоконстрикцию.

Все лекарственные препараты, направленные на купирование и предупреждение развития бронхоспазма, осуществляют свой эффект через взаимодействие с адрено- или холинорецепторами. Связываясь с рецепторами, они вызывают его конформационное изменение, дальнейшую активацию внутриклеточных посредников, что приводит к клиническому эффекту [30, 31]. Однако при связывании рецептора с лекарственным веществом, который инициирует дальнейший путь передачи сигнала, количество рецепторов (экспрессия) и сродство (аффинность) меняется.

Наиболее часто в качестве препаратов «спасателей» при БА применяют b2-адреномиметики короткого действия (БАКД) (сальбутамол, фенотерол). Основной эффект связан с расслаблением гладких мышц, улучшением мукоцилиарного клиренса, уменьшением сосудистой проницаемости [1]. Показано, что рецептор, подвергнутый длительному воздействию b-агониста, значительно уменьшает свою чувствительность это явление известно как десенситизация. Этот процесс происходит вследствие активности специфических протеинкиназ, фосфорилирующих рецептор. Чувствительность восстанавливается при дефосфорилировании одной из многих фосфатаз, расположенных в цитозоле. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой. Прием изопротеренола и фенотерола вызывал 13-кратное или 12-кратное снижение экспрессии b-рецепторов соответственно. Это может приводить к увеличению количества несвязанного препарата, снижению его эффективности и к активации b1-адренорецепторов, что клинически может проявляться в повышении ЧСС, снижении содержания калия, увеличении риска инфаркта миокарда, аритмий и т.д. [15]. При применении короткодействующих агонистов в большом количестве снижается эффективность их применения, а также увеличивается вероятность развития побочных эффектов, особенно при назначении длительно действующих агонистов [16].

b2-Агонисты (сальметерол и формотерол) длительного действия (БАДД) при применении в качестве монотерапии повышают смертность и количество тяжелых и жизнеугрожающих обострений, связанных с БА. Поэтому БАДД не применяют без базовой терапии [1]. Также в исследовании показано, что применение в течение 4-х недель формотерола у больных БА вызывает снижение бронходилататорных эффектов, что связано со снижением количества b2-адренорецепторов [32], аналогичные данные получены и для сальметерола.

Использование ксантиновых (метилксантиновых) препаратов теофиллина, эуфиллина сопровождается трудностями в связи с малым терапевтическим диапазоном (10-20 мкг/мл) данных средств и развитием побочных эффектов при повышение концентрации в крови выше 25 мкг/мл, и невозможностью постоянно контролировать уровень теофиллина [17]. По результатам проведенного метаанализа, было зарегистрировано большое количество побочных эффектов и не отмечалось улучшения по сравнению со стандартной терапией при добавлении аминофиллина на основании обследования 343 пациентов с обострением БА в 6 из 7 исследованиях [18].

К другой группе бронхолитических препаратов относятся антихолинергические средства. Эти препараты блокируют действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы. К ним относятся такие представители, как ипратропия бромид (короткодействующий препарат), тиотропия бромид (пролонгированный). Ипратропия бромид неселективно блокирует М1-, М2- и М3-рецепторы [19, 20].

Клинические исследования показали прирост функциональных показателей по сравнению с плацебо при применении ипратропия бромида у больных БА. Имеются различные данные по эффективности комбинации ипратропия и b-агонистов при стабильном течении БА. К сожалению, нет достаточного количества хорошо организованных сравнительных исследований по данному направлению для формирования окончательного заключения. При этом указывается, что у определенной группы пациентов добавление ипратропия к b-агонисту или использование фиксированной их комбинации дает положительные результаты [26]. При обострениях БА применение ипратропия в дополнение к b-агонистам не вызывает сомнений, так как комбинация небулизационных БАКД с ипратропия предоставляет большую бронходилатацию, чем каждый из препаратов по-отдельности (уровень доказательности B), снижает частоту госпитализаций (A) и улучшает функциональные показатели (B) [1]. Так, в проспективном, рандомизированном двойном-слепом исследовании 2011 г. у 97 детей в возрасте 2-18 лет с обострением БА было показано, что сальбутамол в комбинации с ипратропия улучшает функцию легких вне зависимости от возраста, при этом эффект более выраженный, чем при применении b-агониста без М-холинолитика [4].

При развившейся толерантности к действию высоких доз b-агонистов у пациентов с обострением БА, получавших БАДД, эффективность ингаляций ипратропия не менялась, однако эффективность высоких доз сальбутамола была достоверно снижена [27], что можно объяснить десенсетизацией рецепторов. Имеются данные, что с возрастом имеет место частичное снижение количества и чувствительности b2-адренорецепторов, в то время как чувствительность М-холинорецепторов не уменьшается [27]. Применение ипратропия в старших возрастных группах по сравнению с сальбутамолом вызывало больший прирост показателей спирометрии [23]. Проведенные исследования показали, что у пациентов с БА имеется дефект М2-холинорецепторов [21], однако этот дефект не сопровождается полным исключением ауторегуляции этих рецепторов. Нарушения экспрессии b-адренорецепторов у пациентов БА не отмечались [22]. Антихолинергические препараты следует комбинировать с b-агонистами в случае сочетания БА с хронической обструктивной болезнью легких [28], при астме физического усилия, психогенном бронхоспазме, вирусных обострениях БА и т.д. [29].

В связи с описанными механизмами бронхолитической терапии она должна осуществляться с использованием минимально возможных дозировок препаратов. Необходимо использовать адекватные методы доставки бронхолитиков, устранить общие факторы риска, оценивать уровень контроля БА. При этом нельзя компенсировать недостаточность базисной терапии увеличением доз бронхолитических препаратов, а при выборе наиболее эффективной и безопасной бронхолитической терапии следует стремиться к использованию наименьших дозировок, применяя комбинации бронхолитических препаратов с различным механизмом действия. Как было описано, существует перекрестная связь между холинорецепторами и адренорецепторами. Ацетилхолин стимулирует M3-холинорецепторы на гладкой мускулатуре бронхов, вызывая бронхоспазм, при этом он активирует и ауторецепторы М2-холинорецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране, что предотвращает дальнейшее выделение ацетилхолина. Активация b2-адренорецепторов вызывает бронходилатацию, противостоя активации M3-рецепторов. При этом М2-холинорецепторы ингибируют активацию b2-адренорецепторов. При нарушении этого баланса, который и происходит у пациентов с БА, более целесообразно воздействовать на обе системы. Эффективность взаимодействия антихолинергических и b-адреномиметических препаратов показана не только на уровне рецепторного взаимодействия, клинического улучшения, но и уменьшения побочных эффектов (рис. 2). Ипратропия бромид блокирует М1-, М2-, М3-холинорецепторы, что уменьшает влияние парасимпатической нервной системы и блокирует развитие бронхоконстрикции у пациентов с бронхиальной астмой.

С практической точки зрения в настоящее время имеется фиксированная комбинация М-холинолитика ипратропия бромида и β2-агониста фенотерола Беродуал. Это дает возможность применять бронхолитическую терапию БА, основанную на комбинированном воздействии, на симпатические и парасимпатические рецепторные структуры. Комбинированная терапия, направленная и на адренергические, и на холинергические рецепторы, должна обеспечить бронходилатацию при хорошем профиле безопасности, основанном на использовании меньших дозировок b-агониста. Препарат представлен как в виде раствора для ингаляций, так и в дозированных аэрозольных ингаляторах. Наличие этих двух форм позволяет применять Беродуал на всех ступенях лечения заболевания как при стабильном течении БА по потребности, так и при обострениях, когда необходимо увеличить интенсивность терапии.

1. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Update Dec 2009. http://www.ginasthma. com

2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Global Initiative for Asthma (GINA) Program. Allergy. 2004 May; 59 (5):469-78.

3. Достижения в лечение астмы в Росси в первой декаде нового тысячелетия/А.Г.Чучалин, 2010.

4. Iramain R., López-Herce J., Coronel J. Inhaled salbutamol plus ipratropium in moderate and severe asthma crises in children. J Asthma. 2011 Apr; 48 (3): 298-303.

5. Felder C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors. FASEB J. 1995; 9: 619-625.

6. Bartel S., Karczewski P., Krause E.G. Protein phosphorylation and cardiac function: cholinergic-adrenergic interaction. Cardiovasc Res. 1993; 27: 1948-1953.

7. Pepe S., Xiao R.P., Hohl C., Altschuld R., Lakatta E.G. Cross talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart. Circulation. 1997; 95: 2122-2129.

8. Rousell J., Haddad E.B., Mak J.C. et al. b-Adrenoreceptor-medicated down-regulation of M2-muscarinic receptors: role of cyclic adenosine 5 #8242;-monophosphate-dependent protein kinase and protein kinase C. Mol Pharmacol. 1996; 49: 629-635.

9. Nadel J.A. Autonomic control of airway smooth muscle and airway secretions. Am Rev Respir Dis. 1977; 115: 117-126.

10. Roffel A.F., Elzinga C.R., Zaagsma J. Muscarinic M3-receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle. Pulm Pharmacol. 1990; 3: 47-51.

11. Roffel A.F., Elzinga C.R., Van Amsterdam R.G., De Zeeuw R.A., Zaagsma J. Muscarinic M2-receptors in bovine tracheal smooth muscle: discrepancies between binding and function. Eur J Pharmacol. 1988; 153: 73-82.

12. Fernandes L.B., Fryer A.D., Hirshman C.A. M2-muscarinic receptors inhibit isoproterenol-induced relaxation of canine airway smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 262: 119-126.

13. Billington C.K., Penn R.B. Signaling and regulation of G protein-coupled receptors in airway smooth muscle. Respir Res. 2003; 4: 2.

14. Sankary R.M., Jones C.A., Madison J.M., Brown J.K. Muscarinic cholinergic inhibition of cyclic AMP accumulation in airway smooth muscle: role of a pertussis toxin-sensitive protein. Am Rev Respir Dis. 1988; 138: 145-150.

15. Salpeter S.R. Cardiovascular safety of b-adrenoreceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. DrugsAging. 2004; 21 (6): 405-14.

16. Barnes P. J. b-Adrenoceptors on smooth muscle, nerves and inflammatory cells Life Sci. 1993; 52 (26): 2101-9.

17. Spence T.H. Acute respiratory failure in chronic obstructive lung disease. In : Respiratory failure. 1988; 260-285.

18. Hart S.P. Should aminophylline be abandoned in the treatment of acute asthma in adults? QJMed. 2000; 93: 761-765.

19. Baker D.G., Don H.F., Brown J.K. Direct measurement of acetylcholine release in guinea pig trachea. Am J Physiol. 1992; 263: L142-L147.

20. Fryer A.D., Maclagan J. Ipratropium bromide potentiates bronchoconstriction induced by vagal nerve stimulation in the guinea-pig. Eur J Pharmacol. 1987; 139: 187-191.

21. Fryer A.D., Wills-Karp M. Dysfunction of M2-muscarinic receptors in pulmonary parasympathetic nerves after antigen challenge. J Appl Physiol. 1991; 71: 2255-2261.

22. Bai T.R., Zhou D., Aubert J.D., Lizee G., Hayashi S., Bondy G.P. Expression of b2-adrenergic receptor mRNA in peripheral lung in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993; 8: 325-333.

23. Loureiro C.C. Age as influence in the adrenergic/cholinergic bronchomotor response 2011 Mar; 24 (2): 231-40.

24. Salpeter S.R., Wall A.J., Buckley N.S. Long-acting b-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. The American Journal of Medicine. 2010; 123: 322-328.

25. Hall I.P., Wheatley A., Wildiing P., Liggett S.B. Association of Gly27 b2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subject. Lancet. 1995; 345: 1213-4.

26. Westby M.J. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database of Syst Review. 2004; Issue 3 Art No: CD003269.

27. Haney S., Hancox R.J. Overcoming b-agonist tolerance: high dose salbutamol and ipratropium bromide. Two randomised controlled trials. Respir Res. 2007 Mar 6; 8: 19.

28. Авдеев С.Н. Роль антихолинергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких. Consilium medicum. 2002; 4: 9: 927-432.

lekardoma.ru

Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий

Московский государственный медико-стоматологический университет

Бронхиальная астма хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов. В обзоре приводятся современные представления о лечении этого заболевания.

Ключевые слова: бронхиальная астма, b-агонисты, М-холинолитики.

Inhalation of beta-agonists and M-cholinolytics in patients with bronchial asthma from the receptors interactions point of view

Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow

Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of upper respiratory tract that may considerably decrease of quality and duration of live in case of unsuccessful treatment. Review present current conceptions regarding to treatment of bronchial asthma.

Key words: bronchial asthma, beta-agonists, M-cholinolytics

Сведения об авторе:

Зыков Кирилл Алексеевич руководитель Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ, лаборатории иммунопатологии ССЗ РКНПК

Агапова Ольга Юрьевна м.н.с. Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ

Бронхиальная астма (БА) одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, которым страдают лица всех возрастов во всем мире, представляющее серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти. В мире около 300 млн больных БА, распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1]. Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться [2]. На 2010 г., по данным академика РАМН, проф. А.Г.Чучалина, в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек [3]. Ежегодно регистрируется до 120 тыс новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс человек [1]. Таким образом, поиск оптимальных методов терапии данного заболевания является в настоящее время актуальной задачей.

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит неспецифическое повышение реактивности бронхов (гиперреактивность бронхов), являющееся прямым следствием воспалительного процесса в бронхиальной стенке. Гиперреактивность бронхов это свойство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические (аллергические) и неспецифические (холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.) стимулы. Чем выше реактивность бронхов, тем тяжелее протекает заболевание [1]. Как известно, бронхоспастический ответ на воздействия протекает в две фазы: раннюю и позднюю. В основе появления ранней реакции, развивающейся через несколько минут, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы, тромбоциты), выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов [1].

Таким образом, при лечении пациентов с БА обязательным является назначение базисной противовоспалительной терапии [1]. Ведущим механизмом патогенеза является процесс персистирующего воспаления в бронхиальном дереве, которое носит эозинофильный характер, и наибольшим противовоспалительным потенциалом обладают глюкокортикостероидные препараты (ГКС) [1]. Для уменьшения побочных эффектов предпочтительно их применение в ингаляционном виде. По современным представлениям в соответствии со степенью тяжести БА, базисная терапия назначается только на инициальном этапе лечения. В дальнейшем коррекция терапии основывается на степени контроля заболевания. При этом степень контроля оценивается, в том числе, по необходимости применения бронходилатирующих средств [1]. Имеются сведения, что ингаляционные ГКС увеличивают экспрессию b-рецепторов и снижают воспаление, что приводит к большему взаимодействию рецепторов и снижению доз бронходилататоров. Этот процесс может уменьшить развитие побочных эффектов последних [25].

Группа бронходилататоров представлена b2-адреномиметиками, М-холинолитиками и теофиллинами. Препараты применяются для купирования бронхоспазма как препараты «спасатели» (ингаляционные короткодействующие b2-агонисты, М-холинолитики) и для длительного контроля над симптомами БА, профилактики приступов удушья, а также ночных приступов (ингаляционные пролонгированные b2-агонисты (только в комбинации с ГКС) [24], М-холинолитики и теофиллины длительного действия). Назначение ингаляционных ГКС не отменяет применение препаратов «спасателей» (бронходилататоров) для купирования симптомов заболевания, принимаемых по требованию. Как известно, применение фиксированных комбинаций пролонгированных b-агонистов и ингаляционных ГКС (формотерола и будесонида) не только в качестве базисной терапии, но и для облегчения симптомов (по потребности) получило название SMART-терапии [33]. Однако данный вариант терапии не предоставляет решения всех проблем, так как обеспечивает контроль БА только в 17,1% случаев [34]. Таким образом, периодическое применение короткодействующих бронхолитиков наблюдается у большинства пациентов с БА, поэтому важно определить, какой режим их использования является наиболее безопасным и эффективным. Учитывая, что мишенью для М-холинолитиков и b-агонистов являются рецепторные структуры, рассмотрим их применение именно с позиций рецепторных взаимодействий.

Регуляция тонуса бронхиальной мускулатуры находится под контролем парасимпатической и симпатической нервной системы. Стимуляция парасимпатического отдела приводит к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, стимулирует секрецию слизистых желез дыхательных путей. Эти реакции опосредуются выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных нервных волокон и влиянием на М-холинорецепторы. Установлена гетерогенность этих рецепторов разной локализации, что проявляется в их различной чувствительности к фармакологическим веществам. Выделены 5 типов м-холинорецепторов, соединенных с G-белком (универсальный посредник при передаче сигналов от рецепторов к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ). Последний может быть стимулирующим (Gs), приводящим к накоплению кальция и сокращению гладкой мускулатуры, и ингибирующим (Gi/o), М1, М3, М5 соединены со стимулирующим G-белком, М2 и М4 с подавляющим [5]. Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.

Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме ее роль возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентные волокна типа C, расположенные в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи. Изменение тонуса симпатической нервной системы осуществляется через влияние на адренорецепторы. На гладкомышечных клетках бронхов преобладают b2-адренорецепторы, по сравнению с ними b1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Действие катехоламинов на b2-адренорецепторы вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Как известно, в большей степени холинергическая иннервация выражена в проксимальных отделах бронхиального дерева, а симпатическая в дистальных, поэтому сочетанное применение при БА бронхолитиков, влияющих на оба рецепторных компонента (b-агонисты и М-холинолитики), представляется целесообразным. При этом как и адренорецепторы, так и холинорецепторы располагаются в одних и тех же синапсах, взаимодействуют и регулируют активность друг друга[6, 7]. M2-холинорецепторы и b2-адренорецепторы расположены на пресинаптической мембране и связаны с G-белками различного влияния (b2-адренорецепторы связаны с активирующим G-белком, М2-холинорецепторы с ингибирующим) и имеют различные эффекты на клеточную функцию. При этом активность одного рецептора может быть уменьшена изменением активности другого: в проведенном исследовании было отмечено, что в человеческом эмбриональном легком активация b2-рецепторов приводила к снижению экспрессии М2-холинорецепторов [8].

На гладкой мускулатуре дыхательных путей представлены в основном М2- и М3-рецепторы, М1 в значительно меньшем количестве. М-холинорецепторы преимущественно представлены в крупных воздухоносных путях. Тонус дыхательных путей поддерживается при воздействии ацетилхолина на М3-холинорецепторы [9, 10], и блокада этих рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. М2-холинорецепторы самый многочисленный подтип [11]. Они могут способствовать сокращению гладкой мускулатуры, ограничивая адренергическое расслабление, ингибируя активированный b2-адренергический рецептор, что было продемонстрировано в эксперименте [12]. Неселективные антагонисты, блокирующие М2- и М3-холинорецепторы могут приводить к дополнительной бронходилатации, обеспечивающейся b2-агонистами. [13, 14]. Таким образом, применение препаратов различной направленности вызывают взаимодополняющее действие (рис. 1). Регуляция тонуса бронхов осуществляется за счет взаимодействия парасимпатической и симпатической нервных систем. Активация М1- и М3-холинорецепторов приводит к развитию бронхообструкции. М2-рецепторы являются ауторецепторами и при активации уменьшают количество выделяемого ацетилхолина (АХ) в синапс. Активация b2-адренорецепторов (b2) пресинаптических приводит к уменьшению выделения АХ, а постсинаптических к бронходилатации. Воздействие вирусов активирует парасимпатическую нервную систему, уменьшает влияние М2-холинорецепторов и увеличивает выделение АХ, что вызывает бронхоконстрикцию.

Все лекарственные препараты, направленные на купирование и предупреждение развития бронхоспазма, осуществляют свой эффект через взаимодействие с адрено- или холинорецепторами. Связываясь с рецепторами, они вызывают его конформационное изменение, дальнейшую активацию внутриклеточных посредников, что приводит к клиническому эффекту [30, 31]. Однако при связывании рецептора с лекарственным веществом, который инициирует дальнейший путь передачи сигнала, количество рецепторов (экспрессия) и сродство (аффинность) меняется.

Наиболее часто в качестве препаратов «спасателей» при БА применяют b2-адреномиметики короткого действия (БАКД) (сальбутамол, фенотерол). Основной эффект связан с расслаблением гладких мышц, улучшением мукоцилиарного клиренса, уменьшением сосудистой проницаемости [1]. Показано, что рецептор, подвергнутый длительному воздействию b-агониста, значительно уменьшает свою чувствительность это явление известно как десенситизация. Этот процесс происходит вследствие активности специфических протеинкиназ, фосфорилирующих рецептор. Чувствительность восстанавливается при дефосфорилировании одной из многих фосфатаз, расположенных в цитозоле. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой. Прием изопротеренола и фенотерола вызывал 13-кратное или 12-кратное снижение экспрессии b-рецепторов соответственно. Это может приводить к увеличению количества несвязанного препарата, снижению его эффективности и к активации b1-адренорецепторов, что клинически может проявляться в повышении ЧСС, снижении содержания калия, увеличении риска инфаркта миокарда, аритмий и т.д. [15]. При применении короткодействующих агонистов в большом количестве снижается эффективность их применения, а также увеличивается вероятность развития побочных эффектов, особенно при назначении длительно действующих агонистов [16].

b2-Агонисты (сальметерол и формотерол) длительного действия (БАДД) при применении в качестве монотерапии повышают смертность и количество тяжелых и жизнеугрожающих обострений, связанных с БА. Поэтому БАДД не применяют без базовой терапии [1]. Также в исследовании показано, что применение в течение 4-х недель формотерола у больных БА вызывает снижение бронходилататорных эффектов, что связано со снижением количества b2-адренорецепторов [32], аналогичные данные получены и для сальметерола.

Использование ксантиновых (метилксантиновых) препаратов теофиллина, эуфиллина сопровождается трудностями в связи с малым терапевтическим диапазоном (10-20 мкг/мл) данных средств и развитием побочных эффектов при повышение концентрации в крови выше 25 мкг/мл, и невозможностью постоянно контролировать уровень теофиллина [17]. По результатам проведенного метаанализа, было зарегистрировано большое количество побочных эффектов и не отмечалось улучшения по сравнению со стандартной терапией при добавлении аминофиллина на основании обследования 343 пациентов с обострением БА в 6 из 7 исследованиях [18].

К другой группе бронхолитических препаратов относятся антихолинергические средства. Эти препараты блокируют действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы. К ним относятся такие представители, как ипратропия бромид (короткодействующий препарат), тиотропия бромид (пролонгированный). Ипратропия бромид неселективно блокирует М1-, М2- и М3-рецепторы [19, 20].

Клинические исследования показали прирост функциональных показателей по сравнению с плацебо при применении ипратропия бромида у больных БА. Имеются различные данные по эффективности комбинации ипратропия и b-агонистов при стабильном течении БА. К сожалению, нет достаточного количества хорошо организованных сравнительных исследований по данному направлению для формирования окончательного заключения. При этом указывается, что у определенной группы пациентов добавление ипратропия к b-агонисту или использование фиксированной их комбинации дает положительные результаты [26]. При обострениях БА применение ипратропия в дополнение к b-агонистам не вызывает сомнений, так как комбинация небулизационных БАКД с ипратропия предоставляет большую бронходилатацию, чем каждый из препаратов по-отдельности (уровень доказательности B), снижает частоту госпитализаций (A) и улучшает функциональные показатели (B) [1]. Так, в проспективном, рандомизированном двойном-слепом исследовании 2011 г. у 97 детей в возрасте 2-18 лет с обострением БА было показано, что сальбутамол в комбинации с ипратропия улучшает функцию легких вне зависимости от возраста, при этом эффект более выраженный, чем при применении b-агониста без М-холинолитика [4].

При развившейся толерантности к действию высоких доз b-агонистов у пациентов с обострением БА, получавших БАДД, эффективность ингаляций ипратропия не менялась, однако эффективность высоких доз сальбутамола была достоверно снижена [27], что можно объяснить десенсетизацией рецепторов. Имеются данные, что с возрастом имеет место частичное снижение количества и чувствительности b2-адренорецепторов, в то время как чувствительность М-холинорецепторов не уменьшается [27]. Применение ипратропия в старших возрастных группах по сравнению с сальбутамолом вызывало больший прирост показателей спирометрии [23]. Проведенные исследования показали, что у пациентов с БА имеется дефект М2-холинорецепторов [21], однако этот дефект не сопровождается полным исключением ауторегуляции этих рецепторов. Нарушения экспрессии b-адренорецепторов у пациентов БА не отмечались [22]. Антихолинергические препараты следует комбинировать с b-агонистами в случае сочетания БА с хронической обструктивной болезнью легких [28], при астме физического усилия, психогенном бронхоспазме, вирусных обострениях БА и т.д. [29].

В связи с описанными механизмами бронхолитической терапии она должна осуществляться с использованием минимально возможных дозировок препаратов. Необходимо использовать адекватные методы доставки бронхолитиков, устранить общие факторы риска, оценивать уровень контроля БА. При этом нельзя компенсировать недостаточность базисной терапии увеличением доз бронхолитических препаратов, а при выборе наиболее эффективной и безопасной бронхолитической терапии следует стремиться к использованию наименьших дозировок, применяя комбинации бронхолитических препаратов с различным механизмом действия. Как было описано, существует перекрестная связь между холинорецепторами и адренорецепторами. Ацетилхолин стимулирует M3-холинорецепторы на гладкой мускулатуре бронхов, вызывая бронхоспазм, при этом он активирует и ауторецепторы М2-холинорецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране, что предотвращает дальнейшее выделение ацетилхолина. Активация b2-адренорецепторов вызывает бронходилатацию, противостоя активации M3-рецепторов. При этом М2-холинорецепторы ингибируют активацию b2-адренорецепторов. При нарушении этого баланса, который и происходит у пациентов с БА, более целесообразно воздействовать на обе системы. Эффективность взаимодействия антихолинергических и b-адреномиметических препаратов показана не только на уровне рецепторного взаимодействия, клинического улучшения, но и уменьшения побочных эффектов (рис. 2). Ипратропия бромид блокирует М1-, М2-, М3-холинорецепторы, что уменьшает влияние парасимпатической нервной системы и блокирует развитие бронхоконстрикции у пациентов с бронхиальной астмой.

С практической точки зрения в настоящее время имеется фиксированная комбинация М-холинолитика ипратропия бромида и β2-агониста фенотерола Беродуал. Это дает возможность применять бронхолитическую терапию БА, основанную на комбинированном воздействии, на симпатические и парасимпатические рецепторные структуры. Комбинированная терапия, направленная и на адренергические, и на холинергические рецепторы, должна обеспечить бронходилатацию при хорошем профиле безопасности, основанном на использовании меньших дозировок b-агониста. Препарат представлен как в виде раствора для ингаляций, так и в дозированных аэрозольных ингаляторах. Наличие этих двух форм позволяет применять Беродуал на всех ступенях лечения заболевания как при стабильном течении БА по потребности, так и при обострениях, когда необходимо увеличить интенсивность терапии.

1. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Update Dec 2009. http://www.ginasthma. com

2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Global Initiative for Asthma (GINA) Program. Allergy. 2004 May; 59 (5):469-78.

3. Достижения в лечение астмы в Росси в первой декаде нового тысячелетия/А.Г.Чучалин, 2010.

4. Iramain R., López-Herce J., Coronel J. Inhaled salbutamol plus ipratropium in moderate and severe asthma crises in children. J Asthma. 2011 Apr; 48 (3): 298-303.

5. Felder C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors. FASEB J. 1995; 9: 619-625.

6. Bartel S., Karczewski P., Krause E.G. Protein phosphorylation and cardiac function: cholinergic-adrenergic interaction. Cardiovasc Res. 1993; 27: 1948-1953.

7. Pepe S., Xiao R.P., Hohl C., Altschuld R., Lakatta E.G. Cross talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart. Circulation. 1997; 95: 2122-2129.

8. Rousell J., Haddad E.B., Mak J.C. et al. b-Adrenoreceptor-medicated down-regulation of M2-muscarinic receptors: role of cyclic adenosine 5 #8242;-monophosphate-dependent protein kinase and protein kinase C. Mol Pharmacol. 1996; 49: 629-635.

9. Nadel J.A. Autonomic control of airway smooth muscle and airway secretions. Am Rev Respir Dis. 1977; 115: 117-126.

10. Roffel A.F., Elzinga C.R., Zaagsma J. Muscarinic M3-receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle. Pulm Pharmacol. 1990; 3: 47-51.

11. Roffel A.F., Elzinga C.R., Van Amsterdam R.G., De Zeeuw R.A., Zaagsma J. Muscarinic M2-receptors in bovine tracheal smooth muscle: discrepancies between binding and function. Eur J Pharmacol. 1988; 153: 73-82.

12. Fernandes L.B., Fryer A.D., Hirshman C.A. M2-muscarinic receptors inhibit isoproterenol-induced relaxation of canine airway smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 262: 119-126.

13. Billington C.K., Penn R.B. Signaling and regulation of G protein-coupled receptors in airway smooth muscle. Respir Res. 2003; 4: 2.

14. Sankary R.M., Jones C.A., Madison J.M., Brown J.K. Muscarinic cholinergic inhibition of cyclic AMP accumulation in airway smooth muscle: role of a pertussis toxin-sensitive protein. Am Rev Respir Dis. 1988; 138: 145-150.

15. Salpeter S.R. Cardiovascular safety of b-adrenoreceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. DrugsAging. 2004; 21 (6): 405-14.

16. Barnes P. J. b-Adrenoceptors on smooth muscle, nerves and inflammatory cells Life Sci. 1993; 52 (26): 2101-9.

17. Spence T.H. Acute respiratory failure in chronic obstructive lung disease. In : Respiratory failure. 1988; 260-285.

18. Hart S.P. Should aminophylline be abandoned in the treatment of acute asthma in adults? QJMed. 2000; 93: 761-765.

19. Baker D.G., Don H.F., Brown J.K. Direct measurement of acetylcholine release in guinea pig trachea. Am J Physiol. 1992; 263: L142-L147.

20. Fryer A.D., Maclagan J. Ipratropium bromide potentiates bronchoconstriction induced by vagal nerve stimulation in the guinea-pig. Eur J Pharmacol. 1987; 139: 187-191.

21. Fryer A.D., Wills-Karp M. Dysfunction of M2-muscarinic receptors in pulmonary parasympathetic nerves after antigen challenge. J Appl Physiol. 1991; 71: 2255-2261.

22. Bai T.R., Zhou D., Aubert J.D., Lizee G., Hayashi S., Bondy G.P. Expression of b2-adrenergic receptor mRNA in peripheral lung in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993; 8: 325-333.

23. Loureiro C.C. Age as influence in the adrenergic/cholinergic bronchomotor response 2011 Mar; 24 (2): 231-40.

24. Salpeter S.R., Wall A.J., Buckley N.S. Long-acting b-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. The American Journal of Medicine. 2010; 123: 322-328.

25. Hall I.P., Wheatley A., Wildiing P., Liggett S.B. Association of Gly27 b2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subject. Lancet. 1995; 345: 1213-4.

26. Westby M.J. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database of Syst Review. 2004; Issue 3 Art No: CD003269.

27. Haney S., Hancox R.J. Overcoming b-agonist tolerance: high dose salbutamol and ipratropium bromide. Two randomised controlled trials. Respir Res. 2007 Mar 6; 8: 19.

28. Авдеев С.Н. Роль антихолинергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких. Consilium medicum. 2002; 4: 9: 927-432.

2018-g.ru

Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий

Московский государственный медико-стоматологический университет

Бронхиальная астма хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов. В обзоре приводятся современные представления о лечении этого заболевания.

Ключевые слова: бронхиальная астма, b-агонисты, М-холинолитики.

Inhalation of beta-agonists and M-cholinolytics in patients with bronchial asthma from the receptors interactions point of view

Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow

Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of upper respiratory tract that may considerably decrease of quality and duration of live in case of unsuccessful treatment. Review present current conceptions regarding to treatment of bronchial asthma.

Key words: bronchial asthma, beta-agonists, M-cholinolytics

Сведения об авторе:

Зыков Кирилл Алексеевич руководитель Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ, лаборатории иммунопатологии ССЗ РКНПК

Агапова Ольга Юрьевна м.н.с. Лаборатории пульмонологии НИМСИ МГМСУ

Бронхиальная астма (БА) одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, которым страдают лица всех возрастов во всем мире, представляющее серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти. В мире около 300 млн больных БА, распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [1]. Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться [2]. На 2010 г., по данным академика РАМН, проф. А.Г.Чучалина, в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек [3]. Ежегодно регистрируется до 120 тыс новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс человек [1]. Таким образом, поиск оптимальных методов терапии данного заболевания является в настоящее время актуальной задачей.

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит неспецифическое повышение реактивности бронхов (гиперреактивность бронхов), являющееся прямым следствием воспалительного процесса в бронхиальной стенке. Гиперреактивность бронхов это свойство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические (аллергические) и неспецифические (холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.) стимулы. Чем выше реактивность бронхов, тем тяжелее протекает заболевание [1]. Как известно, бронхоспастический ответ на воздействия протекает в две фазы: раннюю и позднюю. В основе появления ранней реакции, развивающейся через несколько минут, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы, тромбоциты), выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов [1].

Таким образом, при лечении пациентов с БА обязательным является назначение базисной противовоспалительной терапии [1]. Ведущим механизмом патогенеза является процесс персистирующего воспаления в бронхиальном дереве, которое носит эозинофильный характер, и наибольшим противовоспалительным потенциалом обладают глюкокортикостероидные препараты (ГКС) [1]. Для уменьшения побочных эффектов предпочтительно их применение в ингаляционном виде. По современным представлениям в соответствии со степенью тяжести БА, базисная терапия назначается только на инициальном этапе лечения. В дальнейшем коррекция терапии основывается на степени контроля заболевания. При этом степень контроля оценивается, в том числе, по необходимости применения бронходилатирующих средств [1]. Имеются сведения, что ингаляционные ГКС увеличивают экспрессию b-рецепторов и снижают воспаление, что приводит к большему взаимодействию рецепторов и снижению доз бронходилататоров. Этот процесс может уменьшить развитие побочных эффектов последних [25].

Группа бронходилататоров представлена b2-адреномиметиками, М-холинолитиками и теофиллинами. Препараты применяются для купирования бронхоспазма как препараты «спасатели» (ингаляционные короткодействующие b2-агонисты, М-холинолитики) и для длительного контроля над симптомами БА, профилактики приступов удушья, а также ночных приступов (ингаляционные пролонгированные b2-агонисты (только в комбинации с ГКС) [24], М-холинолитики и теофиллины длительного действия). Назначение ингаляционных ГКС не отменяет применение препаратов «спасателей» (бронходилататоров) для купирования симптомов заболевания, принимаемых по требованию. Как известно, применение фиксированных комбинаций пролонгированных b-агонистов и ингаляционных ГКС (формотерола и будесонида) не только в качестве базисной терапии, но и для облегчения симптомов (по потребности) получило название SMART-терапии [33]. Однако данный вариант терапии не предоставляет решения всех проблем, так как обеспечивает контроль БА только в 17,1% случаев [34]. Таким образом, периодическое применение короткодействующих бронхолитиков наблюдается у большинства пациентов с БА, поэтому важно определить, какой режим их использования является наиболее безопасным и эффективным. Учитывая, что мишенью для М-холинолитиков и b-агонистов являются рецепторные структуры, рассмотрим их применение именно с позиций рецепторных взаимодействий.

Регуляция тонуса бронхиальной мускулатуры находится под контролем парасимпатической и симпатической нервной системы. Стимуляция парасимпатического отдела приводит к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, стимулирует секрецию слизистых желез дыхательных путей. Эти реакции опосредуются выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных нервных волокон и влиянием на М-холинорецепторы. Установлена гетерогенность этих рецепторов разной локализации, что проявляется в их различной чувствительности к фармакологическим веществам. Выделены 5 типов м-холинорецепторов, соединенных с G-белком (универсальный посредник при передаче сигналов от рецепторов к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ). Последний может быть стимулирующим (Gs), приводящим к накоплению кальция и сокращению гладкой мускулатуры, и ингибирующим (Gi/o), М1, М3, М5 соединены со стимулирующим G-белком, М2 и М4 с подавляющим [5]. Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.

Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме ее роль возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентные волокна типа C, расположенные в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи. Изменение тонуса симпатической нервной системы осуществляется через влияние на адренорецепторы. На гладкомышечных клетках бронхов преобладают b2-адренорецепторы, по сравнению с ними b1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Действие катехоламинов на b2-адренорецепторы вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Как известно, в большей степени холинергическая иннервация выражена в проксимальных отделах бронхиального дерева, а симпатическая в дистальных, поэтому сочетанное применение при БА бронхолитиков, влияющих на оба рецепторных компонента (b-агонисты и М-холинолитики), представляется целесообразным. При этом как и адренорецепторы, так и холинорецепторы располагаются в одних и тех же синапсах, взаимодействуют и регулируют активность друг друга[6, 7]. M2-холинорецепторы и b2-адренорецепторы расположены на пресинаптической мембране и связаны с G-белками различного влияния (b2-адренорецепторы связаны с активирующим G-белком, М2-холинорецепторы с ингибирующим) и имеют различные эффекты на клеточную функцию. При этом активность одного рецептора может быть уменьшена изменением активности другого: в проведенном исследовании было отмечено, что в человеческом эмбриональном легком активация b2-рецепторов приводила к снижению экспрессии М2-холинорецепторов [8].

На гладкой мускулатуре дыхательных путей представлены в основном М2- и М3-рецепторы, М1 в значительно меньшем количестве. М-холинорецепторы преимущественно представлены в крупных воздухоносных путях. Тонус дыхательных путей поддерживается при воздействии ацетилхолина на М3-холинорецепторы [9, 10], и блокада этих рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. М2-холинорецепторы самый многочисленный подтип [11]. Они могут способствовать сокращению гладкой мускулатуры, ограничивая адренергическое расслабление, ингибируя активированный b2-адренергический рецептор, что было продемонстрировано в эксперименте [12]. Неселективные антагонисты, блокирующие М2- и М3-холинорецепторы могут приводить к дополнительной бронходилатации, обеспечивающейся b2-агонистами. [13, 14]. Таким образом, применение препаратов различной направленности вызывают взаимодополняющее действие (рис. 1). Регуляция тонуса бронхов осуществляется за счет взаимодействия парасимпатической и симпатической нервных систем. Активация М1- и М3-холинорецепторов приводит к развитию бронхообструкции. М2-рецепторы являются ауторецепторами и при активации уменьшают количество выделяемого ацетилхолина (АХ) в синапс. Активация b2-адренорецепторов (b2) пресинаптических приводит к уменьшению выделения АХ, а постсинаптических к бронходилатации. Воздействие вирусов активирует парасимпатическую нервную систему, уменьшает влияние М2-холинорецепторов и увеличивает выделение АХ, что вызывает бронхоконстрикцию.

Все лекарственные препараты, направленные на купирование и предупреждение развития бронхоспазма, осуществляют свой эффект через взаимодействие с адрено- или холинорецепторами. Связываясь с рецепторами, они вызывают его конформационное изменение, дальнейшую активацию внутриклеточных посредников, что приводит к клиническому эффекту [30, 31]. Однако при связывании рецептора с лекарственным веществом, который инициирует дальнейший путь передачи сигнала, количество рецепторов (экспрессия) и сродство (аффинность) меняется.

Наиболее часто в качестве препаратов «спасателей» при БА применяют b2-адреномиметики короткого действия (БАКД) (сальбутамол, фенотерол). Основной эффект связан с расслаблением гладких мышц, улучшением мукоцилиарного клиренса, уменьшением сосудистой проницаемости [1]. Показано, что рецептор, подвергнутый длительному воздействию b-агониста, значительно уменьшает свою чувствительность это явление известно как десенситизация. Этот процесс происходит вследствие активности специфических протеинкиназ, фосфорилирующих рецептор. Чувствительность восстанавливается при дефосфорилировании одной из многих фосфатаз, расположенных в цитозоле. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой. Прием изопротеренола и фенотерола вызывал 13-кратное или 12-кратное снижение экспрессии b-рецепторов соответственно. Это может приводить к увеличению количества несвязанного препарата, снижению его эффективности и к активации b1-адренорецепторов, что клинически может проявляться в повышении ЧСС, снижении содержания калия, увеличении риска инфаркта миокарда, аритмий и т.д. [15]. При применении короткодействующих агонистов в большом количестве снижается эффективность их применения, а также увеличивается вероятность развития побочных эффектов, особенно при назначении длительно действующих агонистов [16].

b2-Агонисты (сальметерол и формотерол) длительного действия (БАДД) при применении в качестве монотерапии повышают смертность и количество тяжелых и жизнеугрожающих обострений, связанных с БА. Поэтому БАДД не применяют без базовой терапии [1]. Также в исследовании показано, что применение в течение 4-х недель формотерола у больных БА вызывает снижение бронходилататорных эффектов, что связано со снижением количества b2-адренорецепторов [32], аналогичные данные получены и для сальметерола.

Использование ксантиновых (метилксантиновых) препаратов теофиллина, эуфиллина сопровождается трудностями в связи с малым терапевтическим диапазоном (10-20 мкг/мл) данных средств и развитием побочных эффектов при повышение концентрации в крови выше 25 мкг/мл, и невозможностью постоянно контролировать уровень теофиллина [17]. По результатам проведенного метаанализа, было зарегистрировано большое количество побочных эффектов и не отмечалось улучшения по сравнению со стандартной терапией при добавлении аминофиллина на основании обследования 343 пациентов с обострением БА в 6 из 7 исследованиях [18].

К другой группе бронхолитических препаратов относятся антихолинергические средства. Эти препараты блокируют действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы. К ним относятся такие представители, как ипратропия бромид (короткодействующий препарат), тиотропия бромид (пролонгированный). Ипратропия бромид неселективно блокирует М1-, М2- и М3-рецепторы [19, 20].

Клинические исследования показали прирост функциональных показателей по сравнению с плацебо при применении ипратропия бромида у больных БА. Имеются различные данные по эффективности комбинации ипратропия и b-агонистов при стабильном течении БА. К сожалению, нет достаточного количества хорошо организованных сравнительных исследований по данному направлению для формирования окончательного заключения. При этом указывается, что у определенной группы пациентов добавление ипратропия к b-агонисту или использование фиксированной их комбинации дает положительные результаты [26]. При обострениях БА применение ипратропия в дополнение к b-агонистам не вызывает сомнений, так как комбинация небулизационных БАКД с ипратропия предоставляет большую бронходилатацию, чем каждый из препаратов по-отдельности (уровень доказательности B), снижает частоту госпитализаций (A) и улучшает функциональные показатели (B) [1]. Так, в проспективном, рандомизированном двойном-слепом исследовании 2011 г. у 97 детей в возрасте 2-18 лет с обострением БА было показано, что сальбутамол в комбинации с ипратропия улучшает функцию легких вне зависимости от возраста, при этом эффект более выраженный, чем при применении b-агониста без М-холинолитика [4].

При развившейся толерантности к действию высоких доз b-агонистов у пациентов с обострением БА, получавших БАДД, эффективность ингаляций ипратропия не менялась, однако эффективность высоких доз сальбутамола была достоверно снижена [27], что можно объяснить десенсетизацией рецепторов. Имеются данные, что с возрастом имеет место частичное снижение количества и чувствительности b2-адренорецепторов, в то время как чувствительность М-холинорецепторов не уменьшается [27]. Применение ипратропия в старших возрастных группах по сравнению с сальбутамолом вызывало больший прирост показателей спирометрии [23]. Проведенные исследования показали, что у пациентов с БА имеется дефект М2-холинорецепторов [21], однако этот дефект не сопровождается полным исключением ауторегуляции этих рецепторов. Нарушения экспрессии b-адренорецепторов у пациентов БА не отмечались [22]. Антихолинергические препараты следует комбинировать с b-агонистами в случае сочетания БА с хронической обструктивной болезнью легких [28], при астме физического усилия, психогенном бронхоспазме, вирусных обострениях БА и т.д. [29].

В связи с описанными механизмами бронхолитической терапии она должна осуществляться с использованием минимально возможных дозировок препаратов. Необходимо использовать адекватные методы доставки бронхолитиков, устранить общие факторы риска, оценивать уровень контроля БА. При этом нельзя компенсировать недостаточность базисной терапии увеличением доз бронхолитических препаратов, а при выборе наиболее эффективной и безопасной бронхолитической терапии следует стремиться к использованию наименьших дозировок, применяя комбинации бронхолитических препаратов с различным механизмом действия. Как было описано, существует перекрестная связь между холинорецепторами и адренорецепторами. Ацетилхолин стимулирует M3-холинорецепторы на гладкой мускулатуре бронхов, вызывая бронхоспазм, при этом он активирует и ауторецепторы М2-холинорецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране, что предотвращает дальнейшее выделение ацетилхолина. Активация b2-адренорецепторов вызывает бронходилатацию, противостоя активации M3-рецепторов. При этом М2-холинорецепторы ингибируют активацию b2-адренорецепторов. При нарушении этого баланса, который и происходит у пациентов с БА, более целесообразно воздействовать на обе системы. Эффективность взаимодействия антихолинергических и b-адреномиметических препаратов показана не только на уровне рецепторного взаимодействия, клинического улучшения, но и уменьшения побочных эффектов (рис. 2). Ипратропия бромид блокирует М1-, М2-, М3-холинорецепторы, что уменьшает влияние парасимпатической нервной системы и блокирует развитие бронхоконстрикции у пациентов с бронхиальной астмой.

С практической точки зрения в настоящее время имеется фиксированная комбинация М-холинолитика ипратропия бромида и β2-агониста фенотерола Беродуал. Это дает возможность применять бронхолитическую терапию БА, основанную на комбинированном воздействии, на симпатические и парасимпатические рецепторные структуры. Комбинированная терапия, направленная и на адренергические, и на холинергические рецепторы, должна обеспечить бронходилатацию при хорошем профиле безопасности, основанном на использовании меньших дозировок b-агониста. Препарат представлен как в виде раствора для ингаляций, так и в дозированных аэрозольных ингаляторах. Наличие этих двух форм позволяет применять Беродуал на всех ступенях лечения заболевания как при стабильном течении БА по потребности, так и при обострениях, когда необходимо увеличить интенсивность терапии.

1. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Update Dec 2009. http://www.ginasthma. com

2. Masoli M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Global Initiative for Asthma (GINA) Program. Allergy. 2004 May; 59 (5):469-78.

3. Достижения в лечение астмы в Росси в первой декаде нового тысячелетия/А.Г.Чучалин, 2010.

4. Iramain R., López-Herce J., Coronel J. Inhaled salbutamol plus ipratropium in moderate and severe asthma crises in children. J Asthma. 2011 Apr; 48 (3): 298-303.

5. Felder C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors. FASEB J. 1995; 9: 619-625.

6. Bartel S., Karczewski P., Krause E.G. Protein phosphorylation and cardiac function: cholinergic-adrenergic interaction. Cardiovasc Res. 1993; 27: 1948-1953.

7. Pepe S., Xiao R.P., Hohl C., Altschuld R., Lakatta E.G. Cross talk between opioid peptide and adrenergic receptor signaling in isolated rat heart. Circulation. 1997; 95: 2122-2129.

8. Rousell J., Haddad E.B., Mak J.C. et al. b-Adrenoreceptor-medicated down-regulation of M2-muscarinic receptors: role of cyclic adenosine 5 #8242;-monophosphate-dependent protein kinase and protein kinase C. Mol Pharmacol. 1996; 49: 629-635.

9. Nadel J.A. Autonomic control of airway smooth muscle and airway secretions. Am Rev Respir Dis. 1977; 115: 117-126.

10. Roffel A.F., Elzinga C.R., Zaagsma J. Muscarinic M3-receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle. Pulm Pharmacol. 1990; 3: 47-51.

11. Roffel A.F., Elzinga C.R., Van Amsterdam R.G., De Zeeuw R.A., Zaagsma J. Muscarinic M2-receptors in bovine tracheal smooth muscle: discrepancies between binding and function. Eur J Pharmacol. 1988; 153: 73-82.

12. Fernandes L.B., Fryer A.D., Hirshman C.A. M2-muscarinic receptors inhibit isoproterenol-induced relaxation of canine airway smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 262: 119-126.

13. Billington C.K., Penn R.B. Signaling and regulation of G protein-coupled receptors in airway smooth muscle. Respir Res. 2003; 4: 2.

14. Sankary R.M., Jones C.A., Madison J.M., Brown J.K. Muscarinic cholinergic inhibition of cyclic AMP accumulation in airway smooth muscle: role of a pertussis toxin-sensitive protein. Am Rev Respir Dis. 1988; 138: 145-150.

15. Salpeter S.R. Cardiovascular safety of b-adrenoreceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. DrugsAging. 2004; 21 (6): 405-14.

16. Barnes P. J. b-Adrenoceptors on smooth muscle, nerves and inflammatory cells Life Sci. 1993; 52 (26): 2101-9.

17. Spence T.H. Acute respiratory failure in chronic obstructive lung disease. In : Respiratory failure. 1988; 260-285.

18. Hart S.P. Should aminophylline be abandoned in the treatment of acute asthma in adults? QJMed. 2000; 93: 761-765.

19. Baker D.G., Don H.F., Brown J.K. Direct measurement of acetylcholine release in guinea pig trachea. Am J Physiol. 1992; 263: L142-L147.

20. Fryer A.D., Maclagan J. Ipratropium bromide potentiates bronchoconstriction induced by vagal nerve stimulation in the guinea-pig. Eur J Pharmacol. 1987; 139: 187-191.

21. Fryer A.D., Wills-Karp M. Dysfunction of M2-muscarinic receptors in pulmonary parasympathetic nerves after antigen challenge. J Appl Physiol. 1991; 71: 2255-2261.

22. Bai T.R., Zhou D., Aubert J.D., Lizee G., Hayashi S., Bondy G.P. Expression of b2-adrenergic receptor mRNA in peripheral lung in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993; 8: 325-333.

23. Loureiro C.C. Age as influence in the adrenergic/cholinergic bronchomotor response 2011 Mar; 24 (2): 231-40.

24. Salpeter S.R., Wall A.J., Buckley N.S. Long-acting b-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. The American Journal of Medicine. 2010; 123: 322-328.

25. Hall I.P., Wheatley A., Wildiing P., Liggett S.B. Association of Gly27 b2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subject. Lancet. 1995; 345: 1213-4.

26. Westby M.J. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database of Syst Review. 2004; Issue 3 Art No: CD003269.

27. Haney S., Hancox R.J. Overcoming b-agonist tolerance: high dose salbutamol and ipratropium bromide. Two randomised controlled trials. Respir Res. 2007 Mar 6; 8: 19.

28. Авдеев С.Н. Роль антихолинергических препаратов при обструктивных заболеваниях легких. Consilium medicum. 2002; 4: 9: 927-432.

sellderi.ru

Место пролонгированных холинолитиков при бронхиальной астме - Справочник поликлинического врача №11 2010

М-холинолитики (антихолинергические препараты или холиноблокаторы) обладают бронходилатационным действием и широко применяются в терапии обструктивных заболеваний легких, в том числе и в терапии бронхиальной астмы (БА). Следует отметить, что ингаляционные антихолинергические препараты не обладают быстротой бронхорасширяющего действия, поэтому в терапии БА холинолитики уступают b2-агонистам, которые играют первостепенную роль в бронходилатационной терапии, особенно те из них, которые обладают быстрым началом действия. В отличие от них М-холинолитики обладают медленным началом бронходилатации (через 30– 60 мин). Представителями короткодействующих холинолитиков является ипратропиум бромид (Атровент). Было доказано, что добавление ипратропиума бромида (Атровент) усиливает действие b2-агонистов. Поэтому комбинированный препарат Беродуал (фенотерол + ипратропиум бромид) широко применяется для купирования симптомов астмы наряду с короткодействующими b2-агонистами. Добавление ипратропиума бромида к небулайзерной терапии симпатомиметиками усиливает бронходилатацию при купировании тяжелых приступов БА. Определенный интерес в терапии БА представляет новый антихолинергический препарат – тиотропиум бромид (Спирива), который обладает рядом существенных преимуществ перед ипратропиумом и продолжительность его бронхолитического действия составляет 24 ч. В клинических рекомендациях по лечению БА основное место отводится ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС) и длительно действующим b2-агонистам. Однако есть трудности в достижении контроля над БА и определенные клинико-патогенетические варианты течения заболевания, при которых применяют и пролонгированные холинолитики.

История вопроса

Антихолинергические препараты (холинолитики) имеют продолжительную историю применения для лечения бронхоспазма: холиноблокаторы Atropa belladonna, Datura stramonium, Hyosciamus niger и Scopolia carniolica, содержащие алкалоиды атропин и скополамин, применялись для лечения болезней органов дыхания еще несколько тысячелетий назад. Лечение астматических приступов посредством приема экстрактов или ингаляции дыма из этих растений получило распространение в Европе в начале XIX в. Антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, в том числе и выделенного в 1833 г. атропина (датурина), было доказано в начале XIX в. С середины XIX в. атропин становится «золотым стандартом» в лечении БА. Однако со временем использование атропина как бронхолитика в лечении БА заметно уменьшилось. С одной стороны, это объяснялось значительным количеством нежелательных явлений (сухость во рту, мидриаз и др.), особенно при системном применении препарата. С другой стороны, появились более эффективные и безопасные (в сравнении с атропином) бронхолитические лекарственные средства – симпатомиметики. Интерес к холиноблокаторам возник в 70-х годах прошлого века, когда удалось доказать важную роль парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при обструктивных заболеваниях легких, а также выделить и классифицировать мускариновые рецепторы. Холинергические преганглионарные волокна берут свое начало от nucleus ambiguus и дорзальных моторных ядер в стволе головного мозга, затем в составе блуждающего нерва доходят до периферических парасимпатических ганглиев, локализующихся в стенке бронхов. Далее короткие постганглионарные волокна достигают гладкомышечных клеток бронхов и подслизистых желез. Стимуляция n. vagus, в частности, воспалительными медиаторами приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует мускариновые рецепторы гладкомышечных клеток, подслизистых желез и бокаловидных клеток воздухоносных путей, вызывая бронхоконстрикцию и гиперсекрецию слизи. Были изучены и мускариновые рецепторы. М1-рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях и контролируют процесс нейротрансмиссии через них. М2-рецепторы располагаются на окончаниях постганглионарных нервных волокон и ингибируют высвобождение ацетилхолина, а также могут противодействовать бронхолитическому эффекту b2-агонистов. Фармакологическая блокада М2-рецепторов приводит к высвобождению ацетилхолина и развитию бронхоконстрикции. Стимуляция М3-рецепторов вызывает сокращение гладкомышечных клеток, гиперсекрецию подслизистых желез и бокаловидных клеток, отек слизистой бронхов. М4- и М5-рецепторы в бронхолегочной системе человека не обнаружены. Холинолитики являются конкурентными антагонистами ацетилхолина и блокируют мускариновые рецепторы. Тем самым они устраняют эффекты парасимпатикотонии на постсинаптические рецепторы гладкой мускулатуры и слизеобразующие элементы бронхов. Ипратропиум бромид, как было указано, нашел широкое применение в лечении БА, но только в качестве аддитивного использования вместе с b2-агонистами, более важное место этот препарат приобрел в терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Это связано с тем, что обратимым компонентом бронхообструкции при ХОБЛ является парасимпатический тонус и именно поэтому ингаляционные M-холинолитики – средство выбора при ХОБЛ. Чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается, что особенно важно в лечении больных ХОБЛ, так как это заболевание характерно для лиц старших возрастных групп. Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропиум бромид (Спирива), который блокирует все виды мускариновых рецепторов. Было показано, что тиотропиум бромид диссоциирует с М1- и М3-рецепторами в 100 раз медленнее, чем ипратропиум бромид, и, напротив, очень быстро с М2-рецепторами (см. таблицу). Это определяет уникальную кинетическую селективность лекарственного средства в отношении М3- и М1-рецепторов и минимальное взаимодействие с М2-рецепторами. Медленная же диссоциация Спирива с М3-рецепторами гладкомышечных клеток и слизеобразующих элементов дыхательных путей объясняет значительную продолжительность действия препарата, дающую возможность его однократного применения в сутки. Было установлено также, что холиноблокирующее действие тиотропиума бромида примерно в 10 раз превосходит таковое у ипратропиума бромида.рис 11-т1.jpg Проведенные исследования продемонстрировали минимальную системную абсорбцию тиотропиума, что определяет высокую безопасность и незначительные нежелательные эффекты препарата при его длительном назначении. Тиотропиум бромид (Спирива) – назначаемый 1 раз в сутки ингалируемый холинолитик, вызывающий улучшениерис 11-01.jpg спирометрических показателей, увеличивающий объем легких, уменьшающий одышку, повышающий качество жизни, связанное со здоровьем, и переносимость физической нагрузки. Для тиотропиума бромида характерны бронходилатация, увеличивающая объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), снижение динамической гиперинфляции, сопровождающееся уменьшением остаточного объема и функциональной остаточной емкости легких, улучшение переносимости физических нагрузок, повышение мукоцилиарного клиренса. В настоящее время тиотропиум бромид широко применяется в качестве бронхолитика в лечении ХОБЛ, но имеется лишь небольшое количество исследований, подтверждающих эффективность этого препарата в базисной терапии больных БА.

БА, протекающая с хронической  обструкцией

Термин «хроническая тяжело протекающая БА» применяют в тех случаях, когда болезнь плохо контролируется ИГКС, длительно действующими b2-агонистами. Критериями тяжелой астмы являются: постоянное наличие симптомов, частые ночные симптомы, ограничение физической активности и сна из-за симптомов астмы, а также функциональные показатели (пиковая скорость выдоха или ОФВ1 не превышают 60% от должных или лучших показателей; суточный разброс превышает 30%). У многих больных астмой наблюдается стойкая, не полностью обратимая или необратимая бронхиальная обструкция, которая приводит к развитию воздушной ловушки и легочной гиперинфляции. Ряд клинических и экспериментальных исследований показал, что добавление Спирива к комбинированной терапии ИГКС и пролонгированными b2-агонистами позволяет уменьшить легочную гиперинфляцию у данной категории пациентов.

Холинергическая астма

Этот вариант течения БА связан с нарушением обмена ацетилхолина и повышенной активностью парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Холинергический вариант характеризуется следующими особенностями клинической картины: возникает преимущественно у пожилых людей; формируется через несколько лет после заболевания БА; ведущий клинический симптом – одышка не только при физической нагрузке, но и в покое. Наиболее ярким клиническим проявлением холинергического варианта течения БА является продуктивный кашель с отделением большого количества слизистой, пенистой мокроты (300–500 мл и более в сутки), что дало повод назвать этот вариант БА «влажная» астма. Симптомы при этом патогенетическом варианте астмы возникают быстро под влиянием физической нагрузки, холодного воздуха, резких запахов. При холинергической астме характерно нарушение бронхиальной проходимости на уровне средних и крупных бронхов, что проявляется обилием сухих хрипов над всей поверхностью легких. Проявлением гиперваготонии являются преимущественно ночные приступы удушья и кашля, повышенная потливость, гипергидроз ладоней, синусовая брадикардия, аритмии, артериальная гипотония, частое сочетание БА с язвенной болезнью. Следует помнить о том, что перечисленные состояния могут быть связаны не с астмой, а с другими заболеваниями, имитирующими ее симптомы. Поэтому пациенты с подобными проявлениями заболевания должны быть тщательно обследованы для выявления причин, их вызывающих, так как они могут быть связаны с сопутствующими заболеваниями. Таким пациентам следует провести компьютерную томографию пазух носа и мониторирование пищеводного pH даже при отсутствии типичных симптомов синусита или эзофагального рефлюкса, поскольку все увеличивающееся количество клинических наблюдений свидетельствует, что лечение этих заболеваний может улучшить контроль астмы. Учитывая ночные симптомы заболевания, следует также провести исследование по выявлению обструктивного апноэ сна. Если у пациента подтвержден холинергический вариант астмы, то к терапии следует добавить тиотропиум бромид и оценить эффект проводимого лечения.

Астма курящего человека

Табачный дым является мощным источником оксидантов, содержит огромное число различных органических высоко реактивных радикалов на одну затяжку, в числе которых гидроксильный радикал, оксид азота и пероксид водорода. Итак, курящий человек во время курения постоянно подвергается оксидативному стрессу. Образующиеся активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспалительными клетками (макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы и тучные клетки). Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз, повышается активность эластазы, которая повреждает органы дыхания, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярной мембраны и сурфактанта. Таким образом, оксиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз–антипротеолиз. Оксидативный стресс, с одной стороны, приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, а с другой – нарушает местный иммунный ответ. Таким образом, оксидативный стресс и воспаление при ХОБЛ – процессы, тесно связанные и усиливающие друг друга. Оксидативный стресс вызывает в легких разнообразные нарушения: 1) в дыхательных путях – сокращение миоцитов, дисфункцию b-адренорецепторов, стимуляцию секреции слизи, спазм или расширение сосудов, активацию тучных клеток; 2) в эпителии альвеол – увеличение проницаемости, лизис клеток; 3) в легочном матриксе – уменьшение синтеза и фрагментация эластина и коллагена, деполимеризация протеогликанов; 4) в системе микроциркуляции – увеличение проницаемости, секвестрация и адгезия нейтрофилов к эндотелию; 5) инактивация антипротеаз; 6) усиление воспаления – включение генов провоспалительных цитокинов путем активации фактора транскрипции NF-kB. Эти механизмы лежат в основе развития ХОБЛ и, по-видимому, формирования необратимого компонента обструкции при астме. Чрезвычайно важно, что курение и возникающий оксидативный стресс резко снижают эффективность стероидов, в том числе и ИГКС, у пациента с астмой. Табачный дым также способствует увеличению сывороточного иммуноглобулина E и способствует повышению агрессивных свойств аллергенов. Gosens и соавт. в экспериментальном исследовании показали, что тиотропиум бромид значительно подавляет увеличение массы гладкой мускулатуры дыхательных путей, экспрессию миозина и сократимость мышц при аллергической астме. У данной группы пациентов назначение Спирива может способствовать улучшению контроля заболевания. Важно подчеркнуть, что врачи всегда должны стимулировать пациента к отказу от курения.

Сочетание БА и ХОБЛ

Согласно опубликованным сообщениям, вероятно, существует достаточно много больных обструктивными заболеваниями дыхательных путей старше 50 лет с диагнозом астмы и ХОБЛ. До сих пор продолжается полемика по поводу того, развивается ХОБЛ из астмы (так называемая голландская гипотеза) или астма и ХОБЛ являются полностью независимыми нарушениями (британская гипотеза). Одно из наиболее важных терапевтических различий заключается в том, что при астме рекомендуется отдавать предпочтение ИГКС при выборе 1-й линии поддерживающего лечения, а при ХОБЛ – ингаляционным бронхолитикам длительного действия, в том числе и холинолитикам. Большой интерес представляет исследование H. Magnussen и соавт. по влиянию терапии тиотропиума бромида на состояния больных ХОБЛ и сопутствующей БА. Цель данного исследования заключалась в том, чтобы оценить эффективность и безопасность капсул с порошком для ингаляций, содержащих 18 мкг тиотропия, при назначении 1 раз в сутки с помощью ингалятора ХандиХалер (HandiHaler®) в подгруппе больных ХОБЛ и сопутствующей астмой. Основная задача исследования заключалась в том, чтобы продемонстрировать преимущество тиотропия 18 мкг  1 раз в сутки при назначении с помощью ингалятора HandiHaler® по сравнению с плацебо в лечении больных ХОБЛ и сопутствующим диагнозом астмы. Основной конечной точкой эффективности являлось изменение ОФВ1 при площади под кривой AUC в течение 6 ч (ОФВ1 AUC0 − 6 ч) после 12-недельного рандомизированного лечения. После первоначального скрининга начинался 2-недельный вводный период: пациентов, получавших коммерческий препарат тиотропиума бромида, переводили на дозированный ингалятор с ипратропиумом бромидом для выполнения по 1 ингаляции в день в течение 4 нед до скрининга и далее продолжали лечение ипратропиумом бромидом в течение вводного периода. В качестве сопутствующего лечения разрешалось продолжать применение ингалируемых b-антагонистов длительного действия, ингалируемых кортикостероидов, стероидов для приема внутрь (преднизон 10 мг/сут и менее или эквивалентная доза), теофиллинов, антагонистов лейкотриенов и кромонов. Для купирования острых симптомов по мере необходимости разрешалось использовать сальбутамол. В период рандомизации больным не разрешалось использовать холиноблокаторы, кроме исследуемого препарата. В исследование включали пациентов с диагностированной врачом астмой в возрасте до 30 лет, а также диагностированной ХОБЛ в возрасте после 40 лет. ОФВ1 Данное 12-недельное исследование было первым рандомизированным двойным слепым контролируемым клиническим исследованием, в котором изучали эффективность тиотропиума бромида 18 мкг при назначении 1 раз в сутки больным ХОБЛ с сопутствующей астмой. Лечение тиотропиумом бромидом приводило к значимому улучшению ОФВ1 и ФЖЕЛ, измеряемых в течение 6 ч после назначения дозы. Дополнительным подтверждением эффективности служило уменьшение использования лекарственных средств для купирования острых состояний пациентами, получавшими тиотропиум. Результаты оценки безопасности показывают, что назначение тиотропиума бромида приводило к уменьшению частоты обострений, что согласуется с данными представленных ранее клинических исследований. Кроме того, в данном исследовании удалось отразить практические аспекты стандартного процесса диагностики астмы и сопутствующей ХОБЛ. В связи с этим требовалось, чтобы диагноз астмы был поставлен врачом больному до достижения 30-летнего возраста, больной получал ингалируемые кортикостероиды в течение, по крайней мере, 1 года до включения в исследование, а также чтобы у больного была документирована острая реактивность на назначение бронхолитиков. Результаты данного исследования продемонстрировали эффективность и безопасность лечения тиотропием в дозе 18 мкг, назначаемой 1 раз в сутки, больных ХОБЛ и сопутствующей астмой. Тиотропий улучшал легочную функцию и облегчал симптомы, что продемонстрировано уменьшением потребности в применении сальбутамола по мере необходимости, а также наблюдением, свидетельствующим о снижении частоты обострений. Настоящее исследование не позволяет различить, направлен лечебный эффект тиотропия только на ХОБЛ-компонент или он оказывает воздействие и на сопутствующую астму. Тем не менее, эти данные подкрепляют действующие инструкции по проведению лечения, специфичного для астмы и ХОБЛ, которое следует рекомендовать при одновременном наличии нескольких обструктивных заболеваний легких.

Заключение

Спирива – бронхолитик первого ряда для лечения пациентов с ХОБЛ. Однако, учитывая фармакологические свойства препарата, он может применяться в качестве дополнительной терапии к ИГКС и длительно действующим симпатомиметикам у больных, страдающих БА в сочетании с ХОБЛ или имеющих факторы риска развития последней, а также при патогенетических вариантах БА, имеющих выраженные проявления повышенной активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

con-med.ru


Смотрите также