Эозинофильное воспаление при аллергической астме (часть 2). Эозинофилы при астме


Эозинофилия при бронхиальной астме - уровень и показатели эозинофилов в крови при астме

В разных странах мира бронхиальная астма (БА) занимает лидирующие позиции среди аллергических заболеваний органов дыхания, как среди взрослого населения, так и у детей. При данной патологии наблюдается развитие синдрома гиперчувствительности и гиперреактивности на аллергены и неспецифические агенты, ирританты. Хроническое воспаление обуславливает возникновение повторяющихся приступов обструкции бронхов, обратимых спонтанно либо в результате лечения.

В результате различных исследований становится понятным, что существуют различные фенотипы бронхиальной астмы, имеющие определенные клинические и биологические характеристики. Актуальность выделения определенных фенотипов этого заболевания объясняется тем, что именно эти данные должны являться основой для лечения и разработки индивидуальных схем терапии.

Фенотипирование бронхиальной астмы основывается на выявлении доминирующего подтипа воспаления и биологических маркеров, которые присутствуют либо в моноварианте, либо дополняют друг друга. С атопической формой бронхиальной астмы связывают эозинофильный фенотип, при котором наблюдается эозинофильная клеточная инфильтрация. В основе патогенеза при этом лежит активация эозинофилов в очаге воспаления и выброс агрессивных медиаторов, которые являются биологическими маркерами данного воспалительного процесса.

Известно, что уровень эозинофилов в крови при аллергии увеличивается до 10-20%, что получило название "эозинофилия". В гранулах эозинофилов содержатся белки, основными являются цитотоксин и нейроцитотоксин. Эти белки способны повреждать собственные клетки организма. В результате активации эозинофилов из гранул высвобождаются медиаторы аллергических реакций, а также цитокины: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ГМ-КСФ и ФНОα.

Помимо этого эти клетки несут на своей поверхности рецепторы для С4, С3, С3b компонентов комплемента, а также для Fc-фрагментов IgG, IgE. CD23 является низкоаффинным рецептором для IgE. Большая часть IgE связана с рецепторами, несвязанная - циркулирует в сыворотке крови, где и определяют уровень общего IgE. Экспрессия рецепторов на клетках, как и концентрация иммуноглобулинов в крови при аллергическом процессе меняется. Взаимоотношение "Fc-рецептор-иммуноглобулин" определяет их уровень в крови и на клетках, и от этого зависит развитие патологического процесса.

Несмотря на имеющиеся в литературе данные, четких клинических и иммунологических критериев определенных фенотипов не разработано, что является необходимым для дифференцированного подхода к выбору терапии и профилактики бронхиальной астмы. Цель работы - характеристика эозинофильного фенотипа бронхиальной астмы у детей.

Показатели эозинофилов в крови

В обследование включено 160 детей в возрасте от 5 до 18 лет. 130 пациентов наблюдались по поводу атопической бронхиальной астмы. Диагноз установлен на основании международных рекомендаций, подтвержден данными анамнеза, клинической картиной заболевания, результатами аллергологических и инструментальных исследований. Контрольную группу составили 30 здоровых детей обоих полов 5-18 лет, не имеющих аллергических заболеваний. В ходе работы определяли следующие показатели: относительный и абсолютный уровень эозинофилов, уровень эозинофилов, несущих FcεRI+ и CD23+IgE+ рецепторы, уровень общего IgE.

Фенотипирование клеток проводили на проточном цитометре Cytomics FC 500 (Beckman Coulter Inc., США) с использованием моноклональных антител производства ОДО "НИКП РЕСАН", Беларусь. Для лизиса эритроцитов использовали лизирующий раствор OptiLyse С.

бронхиальная астма с эозинофилиейУ детей с бронхиальной астмой, имеющих высокий уровень эозинофилов, изучали анамнез жизни и заболевания, наследственность, особенности клинической картины бронхиальной астмы, оценивали результаты аллергологического исследования. Аллергологическое обследование включало проведение кожных скарификационных проб (КСП), а также определение специфических IgE-антител в сыворотке крови к бытовым (клещ постельный Dermatophagoides pteronyssinus) и эпидермальным (шерсть кошки, шерсть собаки) аллергенам.

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета прикладных программ "Statistica 6.0". Критерий Шапиро-Уилка применяли для принятия решения о виде распределения количественного признака. Для описания признака распределение, которого отличается от нормального использовали медиану и интерквартильный интервал. Использовались непараметрические методы статистического исследования: критерий Манна-Уитни (для анализа различий в двух независимых группах по количественному признаку). Различия считали достоверными при р<0,05.

Уровень эозинофилов крови

В норме абсолютный уровень эозинофилов в периферической крови составляет 0,055-0,550×109 (55,0-550,0 кл/мкл), относительное содержание - 1-5%. Относительный уровень эозинофилов у детей обследуемой группы составил 6% [3,0; 8,0%], абсолютный показатель - 417,0 кл/мкл [232,0; 636,0 кл/мкл], что достоверно выше уровня детей контрольной группы, где относительный уровень равен 2,5% [1,0; 3,0%], абсолютное значение - 166,5 кл/мкл [86,0; 213,0 л/мкл] (р

При определении уровня эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор, который является высокоаффинным рецептором для IgE, показатель составил 420,0 кл/мкл [250,0; 660,0 кл/мкл], что достоверно выше уровня контрольной группы, где этот показатель равен 200,0 кл/мкл [140,0; 240,0 кл/мкл] (р<0,001).

Уровень, превышающий референтные значения (<440,0 кл/мкл), установлен у 61 (46,92%) пациентов с бронхиальной астмой. В этой группе детей этот показатель равен 660,0 кл/мкл [580,0; 840,0 кл/мкл]. У 58 пациентов высокий уровень эозинофилов сочетался с высоким уровнем эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор.

Количество эозинофилов, несущих на своей поверхности CD23+IgE+ рецептор, составило 62,2% [35,4; 76,6%], абсолютный показатель равен 223,371 кл/мкл [105,30; 375,24 кл/мкл]. Полученные результаты достоверно выше показателей детей контрольной группы, где относительный уровень равен 25,45% [14,30; 30,60%] (р<0,001), а абсолютный - 30,88 кл/мкл [25,63; 42,84 кл/мкл] (р<0,0001) (таблица 1).

повышение эозинофилов при бронхиальной астмеОтносительный уровень эозинофилов, несущих CD23+IgE+ рецептор, превышал референтные значения (

У детей с бронхиальной астмой определяли уровень общего IgE в сыворотке крови, как маркер аллергического процесса. Этот показатель составил 430,0 МЕ/мл [220,0; 760,0 МЕ/мл]. У 14 (10,77%) пациентов установлен уровень общего IgE менее 100 МЕ/мл. При сопоставлении показателей, изучаемых в ходе работы, установлены корреляционные взаимоотношения между уровнем общего IgE и абсолютным уровнем эозинофилов (r=+0,367; p<0,01), соответственно уровень общего IgE коррелировал с уровнем эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор (r=+0,389; p<0,01). Высокий уровень корреляции также установлен между уровнем эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор и абсолютным уровнем эозинофилов, несущих CD23+IgE+ рецептор (r=+0,677; p<0,0001).

В ходе работы эозинофилия выявлена у 71 (54,62%) ребенка с бронхиальной астмой. При изучении семейного анамнеза, установлено, что у детей с эозинофилией в большинстве случаев прослеживается наследственный характер заболевания. 56 (78,87%) детей имели близких родственников, страдающих аллергическими заболеваниями. Наибольший процент приходился на долю бронхиальной астмы - 24 (33,80%) и атопического дерматита - 17 (23,94%).

Первые проявления аллергии наблюдались у 45 (63,38%) детей на первом году жизни. Чаще всего в клинической картине выявлялись кожные проявления непереносимости пищевых продуктов, причем у 19 (26,76%) пациентов кожные высыпания появились в возрасте до трех месяцев, у 12 (16,90%) - в возрасте до полугода, 14 (19,72%) пациентов отметили появление первых кожных проявлений после 6 месяцев. У большинства детей наблюдалась сыпь в области щек, за ушами, на ягодицах и голенях. Родители отмечали, что сыпь сопровождалась выраженным зудом.

количество эозинофилов в крови при астмеУ 43 (60,56%) детей с бронхиальной астмой, имеющих повышенный уровень эозинофилов в общем анализе крови, выявлена сопутствующая патология аллергической природы. Наиболее часто у пациентов наблюдался аллергический ринит, эта патология установлена у 21 (29,58%) ребенка. 9 (12,68%) детей имели атопический дерматит, у 3 (4,23%) детей в анамнезе была лекарственная аллергия, 1 (1,41%) ребенок страдал хронической крапивницей.

Наиболее часто первые эпизоды бронхообструкции у детей с бронхиальной астмой с эозинофилией наблюдались в возрасте двух-трех лет. Это было характерно для 41 (57,75%) ребенка. Однако у 8 (11,27%) детей первые эпизоды бронхообструкции наблюдались уже на первом году жизни. Для 17 (23,94%) пациентов впервые бронхообструктивный синдром наблюдался в возрасте 4-6 лет. В школьном возрасте, после 6 лет, впервые одышка наблюдалась только у 9 (12,68%) пациентов. Учитывая данные анамнеза, диагноз бронхиальная астма в возрасте до 3-х лет установлен у 45 (63,38%) детей, у 26 (36,62%) пациентов диагноз установлен в преддошкольном или школьном возрасте.

Для купирования бронхообструкции 62 (87,32%) ребенка использовали β2-агонисты короткого действия, применение которых позволяло быстро улучшить состояние пациентов и устранить явления обструкции. В качестве базисной терапии для пациентов с бронхиальной астмой с эозинофилией наилучший терапевтический эффект наблюдался после применения ингаляционных глюкокортикостероидов. Эти лекарственные средства в качестве базисной терапии использовали 66 (92,96%) детей.

сколько эозинофилов в крови при бронхиальной астмеПри проведении аллергологического обследования у детей с эозинофилией наблюдались следующие особенности. Положительные кожные пробы к Dermatophagoides pteronyssinus выявлены у 49 (69,01%) детей: реакцию на ++++ и +++ имели 15 ребенка, на ++ - 22, и на + - 12. Сенсибилизация к аллергену шерсть кошки по результатам кожных проб выявлялась у 23 (32,39%) детей: сенсибилизацию на ++++ и +++ имели 10 детей, на ++ – 8, и на +- 5. Положительные результаты к аллергену шерсть собаки наблюдались у 14 (19,72%) детей, результаты распределились следующим образом: ++++ и +++ - у 5 детей, ++ - у 6 пациентов, + - у 3 детей. Одновременно к двум аллергенам сенсибилизация установлена у 18 детей, у 9 пациентов - к трем аллергенам.

При определении уровня IgE-антител к Dermatophagoides pteronyssinus у 67 (94,37%) пациентов с эозинофилией установлен показатель выше референтных значений (<0,35 МЕ/мл), составил 28,54 МЕ/мл [7,93; 47,54 МЕ/мл]. У 58 (81,69%) детей установлен высокий уровень IgE-антител к аллергену шерсть кошки, составил 3,41 МЕ/мл [0,70; 16,06 МЕ/мл]. К аллергену шерсть собаки этот показатель находился на уровне 0,69 МЕ/мл [0,38; 2,04 МЕ/мл], высокий уровень установлен у 39 (54,93%) детей.

Все дети, имеющие положительные результаты КСП, имели высокий уровень IgE-антител к этому аллергену в сыворотке крови, однако в ряде случаев IgE-антитела в сыворотке крови выявлялись, при этом результаты КСП были отрицательными. Полученные результаты свидетельствуют о более высокой информативности лабораторных тестов, что может быть обусловлено низкой чувствительностью кожных покровов в детском возрасте.

Эозинофильный фенотип бронхиальной астмы

Для пациентов с бронхиальной астмой, имеющих определенный фенотип характерно наличие общих клинических и биологических признаков заболевания, формирование которых происходит на основе генотипа пациента с участием факторов окружающей среды. С целью выявления клинического фенотипа бронхиальной астмы оценивают клинические и анамнестические характеристики, которые позволяют распределить пациентов по подгруппам (фенотипировать). Основные характеристики и сопутствующие состояния, которые учитываются при разделении на клинические фенотипы, включают определение времени дебюта заболевания, возрастных особенностей, наличие или отсутствие атопии и т.д.

В ходе нашего исследования при изучении анамнеза и клинической картины заболевания установлено, что у детей с эозинофилией в большинстве случаев наблюдается наследственный характер заболевания, появление первых проявлений аллергии уже на первом году жизни, у 60,56% детей этой группы установлена сопутствующая аллергопатология. Диагноз бронхиальной астмы у большинства пациентов с эозинофилией установлен в возрасте до трех лет. Оптимальный эффект при лечении пациентов этой группы получен при назначении в качестве базисной терапии ингаляционных глюкокортикостероидов, а также β2-агонистов короткого действия для купирования эпизодов бронхообструкции.

В тоже время клиническое фенотипирование не предусматривает описание этиологических и патофизиологических механизмов и их взаимосвязей. С точки зрения патогенеза бронхиальной астмы следует изучать эндотипы заболевания, которые лежат в основе формирования определенного клинического фенотипа. В основе биологического эндотипирования лежит выявление доминирующего подтипа воспаления и его биологических маркеров (индикаторах), которые присутствуют либо в моноварианте, либо дополняют друг друга.

эозинофилы в крови при астмеУ детей с атопической бронхиальной астмой при выявлении эозинофильного фенотипа наблюдались следующие особенности аллергоиммунологического обследования. У большинства пациентов этой группы в сыворотке крови выявляется повышенный уровень IgE антител к бытовым и эпидермальным аллергенам, а также наблюдаются положительные кожные скарификационные пробы с этими аллергенами.

При иммунологическом обследование у пациентов с эозинофильным фенотипом установлено статистически значимое увеличение количества эозинофилов, несущих несущих FcεRI+ рецептор, а также эозинофилов, экспрессирующих CD23+IgE+ рецептор, а также установлена корреляция между этими показателями (r=+0,677; p<0,0001). Так, в группе детей с эозинофилией 58 (81,69%) пациентов имели высокий уровень эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор, и 56 (78,87%) детей - высокий уровень эозинофилов, несущих CD23+IgE+ рецептор.

Таким образом, дальнейшее изучение взаимосвязей между клинической картиной и результатами аллергологических и иммунологических исследований, изучение взаимосвязи фенотипа и механизма развития заболевания поможет провести более четкое выделение подгрупп с общими характеристиками и будет способствовать правильному подбору лекарственных средств в зависимости от варианта течения бронхиальной астмы.

Выводы

  1. У детей с атопической бронхиальной астмой относительное и абсолютное содержание эозинофилов, а также эозинофилов несущих FcεRI+ и CD23+IgE+ рецепторы, статистически значимо выше, чем в контрольной группе. В группе детей с эозинофилией 58 (81,69%) пациентов имели высокий уровень эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор, и 56 (78,87%) детей - высокий уровень эозинофилов, несущих CD23+IgE+ рецептор.
  2. В группе детей с бронхиальной астмой установлена корреляция между уровнем общего IgE и уровнем эозинофилов, несущих FcεRI+ (r=+0,389; p<0,01) и CD23+IgE+ рецепторы (r=+0,677; p<0,0001).
  3. У детей с эозинофилией в большинстве случаев наблюдается наследственный характер заболевания, первые проявления аллергии присутствуют уже на первом году жизни, установлена сопутствующая аллергопатология.
  4. У большинства пациентов с бронхиальной астмой, имеющих эозинофилию, в сыворотке крови выявляется повышенный уровень IgE антител к бытовым и эпидермальным аллергенам, а также наблюдаются положительные кожные скарификационные пробы с этими аллергенами.
  5. Оптимальный эффект при лечении пациентов с эозинофилией получен при назначении, в качестве базисной терапии, ингаляционных глюкокортикостероидов, а также β2-агонистов короткого действия для купирования эпизодов бронхообструкции.
© Е.Г. Асирян, Н.Д. Титова

allast.ru

Эозинофильное воспаление при аллергической астме (часть 1)

Введение. Эффекторная функция эозинофилов обусловлена выбросом токсичных белков гранул, активных форм кислорода (АФК), цитокинов и липидных медиаторов. Эозинофилы традиционно рассматриваются как цитотоксические эффекторы, совсем недавно была продемонстрирована их роль в защите от респираторных вирусов. Способность эозинофилов накапливать предварительно продуцированные цитокины, хемокины и факторы роста позволяет инициировать и поддерживать иммунные реакции при воспалении, помимо эпителиальной барьерной функции влиять на процессы ремоделирования тканей и преодоление врожденного и адаптивного иммунитета. Локальные скопления эозинофилов участвуют в патогенезе аллергических заболеваний.

Аллергическая астма связана с эозинофильным воспалением дыхательных путей, когда  выделяемые эозинофилами провоспалительные медиаторы становятся основной причиной воспаления, в том числе приводят к повреждению  и потере эпителиальных клеток дыхательных путей,  дисфункции холинергических  рецепторов, гиперчувствительности, гиперсекреции слизи и к ремоделированию дыхательных путей, что характеризуется фиброзом и отложением коллагена. 

В настоящее время термин "эозинофильная астма" используется для описания фенотипа с преобладанием эозинофилов в дыхательных путях, и этот фенотип также может быть идентифицирован по количеству эозинофилов периферической крови.

Молекулярные механизмы привлечения эозинофилов при аллергической астме

В патогенезе аллергической астмы молекулярные механизмы участвуют в сложных клеточных сигнальных путях, и в этом контексте деятельность киназ заслуживает особого внимания. Важной киназой, вовлеченной в процессы привлечения и миграции  эозинофилов при аллергическом воспалении, является фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) из семейства сигнальных молекул. Эти молекулы регулирует адгезию, распределение и морфологические изменения эозинофилов. Экспериментальные исследования в моделях бронхиальной астмы показали, что ранее ингибирование PI3K уменьшает приток эозинофилов в дыхательные пути.

Rho-киназа является еще одной важной молекулой, привлекающей эозинофилы. Кроме того, было показано, что эти молекулы, участвующие в процессе инфильтрации дыхательных путей воспалительными клетками при аллергическом воспалении, возможно, подавляют хемокины и цитокины, такие как эотаксин, IL-5 и IL-13.

Лейкотриены - цистеинил лейкотриены и лейкотриены B(4) - являются ещё одним важным типом молекул, которые в настоящее время связываются с развитием эозинофильной инфильтрации при бронхиальной астме.  Было показано, что при использовании ингибиторов лейкотриенов достигается положительный эффект при аллергическом воспалении и эозинофильной инфильтрации.

Эозинофилы и воспаление легочной ткани

Несмотря на споры вокруг истинной эффекторной функции эозинофилов в развитии аллергического воспаления дыхательных путей, некоторые исследования в экспериментальных моделях бронхиальной астмы демонстрируют важность эозинофилов. Основными функциями эозинофилов являются модуляция иммунного ответа, индукция гиперреактивности дыхательных путей и ремоделирование.

На животных моделях было показано, что воздействие аллергеном приводит к аллергическому воспалению легочной ткани, связанному с эозинофилией костного мозга, крови и лёгких. В результате воздействия антигена, освобождение эозинофилов из костного мозга в основном зависит от интерлейкина-5 и специфических хемоаттрактантов, например эотаксина. Последнее исследование показали, что клетки Клара, которые являются важной частью "иммуномодулирующего барьера" эпителия дыхательных путей, выступают в качестве основного источника эотаксина в лёгких. Также считается, что воздействие антигена индуцирует эозинопоэз через IL-5 сигнализацию. 

Эозинофилы регулируют иммунный ответ посредством прямого воздействия на Т-клеточную деятельность, регулируя аллерген-зависимый Th3 иммунный ответ в лёгочной ткани, а также подавляя Th2-ответ. 

Нейрокинины - субстанция P (SP) и нейрокинин A (NKA) - играют важную роль в дегрануляции эозинофилов при аллергическом воспалении. Было показано, что нейрокинины оказывают влияние на эозинофильный хемотаксис. Кроме того, SP и NKA способствуют привлечению эозинофилов в дистальные отделы дыхательных путей и в альвеолярную стенку. Эти результаты показывают, что нейрокинины могут способствовать развитию эозинофильного воспаления при аллергической астме и аллергическом пневмоните. 

Стресс может усилить проникновение эозинофилов и в дыхательные пути и в паренхиму лёгких при аллергическом воспалении через влияние на иммунный ответ, и вероятно, эти клетки способствуют астматическому ответу, связанному со стрессом. 

Ассоциация между гиперчувствительностью дыхательных путей и воспалением является характерной особенностью бронхиальной астмы. Гиперчувствительность дыхательных путей является хорошо установленным следствием эозинофильной инфильтрации. Существуют доказательства того, что эозинофилы участвуют в бронхиальной гиперреактивности опосредовано через Т-клетки.  Кроме того, было доказано прямое действие эозинофилов на развитие гиперчувствительности дыхательных путей. У овальбумин-сенсибилизированных морских свинок терапия антителами к главному основному белку эозинофилов предотвратило развитие гиперреактивность. Вероятно, действие главного основного белка эозинофилов приводит к торможению функции М2 мускариновых рецепторов парасимпатических нервов в лёгких, вызывая гиперчувствительность дыхательных путей.

В ряде исследований была показана связь между количеством эозинофилов в периферической крови и гиперчувствительностью дыхательных путей. Количество эозинофилов в дыхательных путях и мокроте напрямую связано со степенью гиперчувствительности дыхательных путей. Таким образом, количество эозинофилов в периферической крови отражает астматическую активность и может быть использовано для ранней диагностики обострений заболевания.(Продолжение следует)

Samantha S. Possa, Edna A. Leick, Carla M. Prado, Mílton A. Martins, Iolanda F. L. C. Tibério. Eosinophilic Inflammation in Allergic Asthma. Frontiers in Pharmacology. 2013 April 17.

Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

mirvracha.ru

Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания | Чучалин А.Г.

Для цитирования: Чучалин А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания // РМЖ. 2002. №23. С. 1047

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

Гиперэозинофилия встречается при большой группе заболеваний, которые имеют разные механизмы возникновения, самые разнообразные клинические проявления и отличия в прогнозе и исходе. В клинической практике врачи многих специальностей имеют дело с больными, у которых повышено содержание эозинофилов в крови. Наиболее часто больные с гиперэозинофилией выявляются в практике пульмонологов и аллергологов. Однако данная диагностическая проблема не является редкостью при заболеваниях сердца и сосудов (системные васкулиты), у больных с неопластическими процессами. Особое место данный синдром занимает у больных с паразитарными, грибковыми, вирусными и другими заболеваниями (табл. 1). Описаны генетические врожденные формы гиперэозинофилии и идиопатический вариант ее возникновения. Ниже приводится рубрификация заболеваний, при которых может наблюдаться синдром гиперэозинофилии (P.Weller, 2002, Up–To–Date, Vol.10, №1). Каждый из разделов, приведенных в табл. 1, нуждается в самостоятельном анализе. Цель настоящего обзора – привлечь внимание врачей к проблеме гиперэозинофилии у больных с патологией дыхательной системы и рассмотреть дифференциально–диагностические алгоритмы при этой гетерогенной группе заболеваний. Общепринятой классификации заболеваний дыхательных путей при синдроме гиперэозинофилии не существует. Ниже приведены заболевания органов дыхания аллергической природы, сопровождающиеся гиперэозинофилией:

  • Простая эозинофильная пневмония

     

  • Хроническая эозинофильная пневмония
  • Синдром Чардж–Стросса
  • Идиопатический гиперэозинофильный синдром
  • Острая эозинофильная пневмония
  • Аллергический ринит
  • Бронхиальная астма
  • Аллергический бронхолегочный аспергиллез
  • Бронхоцентрический гранулематоз
  • Паразитарные заболевания легких
  • Аллергические реакции, вызванные приемом лекарственных средств
  • Экзогенный аллергический альвеолит

Другую группу, при которых аллергические реакции не играют патогенетической роли, составляют разнообразные по клиническим проявлениям заболевания с поражением органов дыхания. Так, к этой группе может быть отнесен гистиоцитоз Х, лимфомы и лимфогранулематоз, инфекционные заболевания негельминтной природы (СПИД, цитомегаловирусная инфекция) и др.

Под гиперэозинофильным синдромом понимают повышение числа эозинофилов в периферической крови свыше 250 клеток в 1 мкл. Физиологическая норма колеблется от 50 до 250 эозинофилов в 1 мкл. Критическим уровнем, который указывает на патологический процесс, связанный с увеличением числа эозинофилов, является уровень клеток, превышающий 450 в 1 мкл. При этом необходимо подчеркнуть, что уровень эозинофилов крови может не коррелировать с тканевой эозинофилией и их содержанием в бронхоальвеолярном лаваже. Классическим примером может служить гистиоцитоз Х (его другое название – эозинофильная гранулема): эозинофильная инфильтрация обнаруживается только при гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани, полученной при открытой биопсии, в то время как в крови эозинофилии не отмечается. При идиопатическом легочном фиброзе также повышенное содержание эозинофилов выявляется только при исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа.

При диагностике причины гиперэозинофилии должны быть учтены все детали истории жизни и болезни пациента. Важна информация о его увлечениях (например, любитель птиц) и путешествиях (Африка, Латинская Америка и другие регионы, в которых распространены грибковые и паразитарные заболевания).

Предмет особого внимания – назначение лекарственных средств, при приеме которых наиболее часто встречаются гиперэозинофильные реакции. К ним относят: нитрофураны, фенитоин, альфа–триптофан, ампициллин, ацетаминофен, пентамидин (при ингаляционном способе введения), ранитидин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов–моноцитов, силикат алюминия и другие соли металлов. Следут выделить серосодержащие соли, которые используют при возделывании виноградников, наркотики (героин, кокаин), аллергию на латекс у рабочих резиновой промышленности и другие.

Реакция легочной ткани на прием лекарственных средств в настоящее время вызывает все большую озабоченность медиков. В последние годы были описаны гиперэозинофильные реакции и легочные инфильтраты при назначении кортикостероидных гормональных препаратов, кромогликата натрия и некоторых других перапаратов. Иммунологические механизмы аллергических реакций, возникающих на прием лекарственных средств, охарактеризованы недостаточно. Они чаще всего не зависят от иммуноглобулина класса Е.

Клинически патологическая реакция органов дыхания может протекать, как остро возникшее заболевание, или развиваться медленно, приобретая черты хронического процесса. В последнем случае всегда возникают диагностические сложности, так как порой бывает трудно установить причинную связь между симптомами болезни и длительным приемом лекарственного средства. В этом плане лучше известны побочные эффекты нитрофуранов. Так, описаны гиперэозинофильные легочные инфильтраты, возникшие после их приема; при длительном назначении возможно развитие волчаночно–подобного синдрома (J. Murray, J. Nadel, 1988).

Наиболее частыми реакциями со стороны органов дыхания могут быть эозинофильные пневмонии, альвеолит, интерстициальная пневмония, бронхиальная астма. Таким образом, врачу, который лечит больного с гиперэозинофилией, необходимо самым тщательным образом собрать лекарственный анамнез. Он должен провести своеобразную ревизию всех лекарственных средств, назначенных врачами самых разнообразных специальностей, а также точно знать, какие препараты больной принимал сам, без ведома врачей. Данное правило является одним из необходимых условий успешной диагностики и эффективного лечения.

Физикальное обследование несет очень важную диагностическую информацию о поражении нижнего или верхнего отделов дыхательных путей. Принципиальное значение в постановке диагноза имеет обнаружение симптомов, свидетельствующих о поражении не только легких, но и других органов и систем (сердце, центральная нервная система, почки, опорно–мышечный аппарат и другие). Клиническое обследование должно ориентировать врача на проведение рациональной диагностической программы, включая современные методы лабораторной и имидж–диагностики, иммуногистохимические и гистологические исследования.

Диагностический поиск при гиперэозинофилии должен быть направлен на обнаружение симптомов, свидетельствующих о мультиорганном патологическом процессе. Если клинический осмотр выявляет поражение не только легких, но и сердца, печени, селезенки, мышц, фасций, и других органов и систем, то речь, как правило, может идти о неаллергических системных заболеваниях или же идиопатическом гиперэозинофильном синдроме. В этом плане важным диагностическим признаком является высокая СОЭ, не характерная для аллергических заболеваний. При обследовании больных с гиперэозинофилией всегда обращают внимание на ее сочетание с повышением концентрации IgE, что в большей степени характерно для аллергических заболеваний, некоторых форм первичного системного васкулита (синдром Чардж – Стросса), а также грибковых заболеваний.

Аллергические заболевания

Простая эозинофильная пневмония

Простую эозинофильную пневмонию отождествляют с синдромом Леффлера. В 1932 году Леффлер опубликовал работу, посвященную дифференциальной диагностике легочных инфильтратов. Он описал четырех пациентов, у которых клиническая картина характеризовалась минимальными проявлениями со стороны дыхательных путей, гиперэозинофилией и самостоятельно разрешающимися инфильтратами, которые диагностировались только при рентгенографии органов грудной клетки. Ретроспективный анализ больных с простой эозинофильной пневмонией позволяет рассматривать клиническую картину более глубоко. Так, у больных часто появляются сухой непродуктивный кашель, хрипы в грудной клетке, по большей части в ее верхних отделах, ощущение легкой боли в области трахеи, что связывают с раздражением ее слизистой при прохождении личинок аскарид или других паразитов. Мокрота носит вязкий характер и может иметь легкий кровянистый оттенок. При рентгенографии легких выявляются инфильтраты округлой или овальной формы от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в обоих легочных полях. Эти инфильтраты сопровождаются увеличением числа эозинофилов в периферической крови до 10%. Инфильтраты держатся несколько недель, могут мигрировать по легочным полям и самостоятельно разрешиться, не оставив рубцовых изменений в легочной ткани.

Наиболее часто простая эозинофильная пневмония вызывается такими паразитами, как Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Ancylоstoma, Necator, Uncinaria. Личинки этих паразитов током крови могут доставляться в дыхательные пути, а затем, в конечном счете, – в желудочно–кишечный тракт. Рекомендуется проводить исследование мокроты и кала на предмет обнаружения личинок паразитов.

В мокроте обнаруживается повышенное содержание эозинофилов и продуктов их деградации – кристаллов Шарко–Лейдена. Диагностическое значение приобретает также повышение уровня IgE, как правило, выше 1000 единиц. Обнаружение такого высокого уровня IgE всегда побуждает исключать паразитарное или же грибковое заболевание. Гиперэозинофилия и гипериммуноглобулинемия (IgE) являются реакциями, направленными на элиминацию паразитов из организма. Эозинофилы секретируют такие пептиды, как эозинофильная пероксидаза, катионный протеин, большой основной белок, а также перекись водорода и другие биологически активные субстанции. Возрастает поляризация Th3 клеток, что приводит к повышенной секреции интерлейкина 5 и продукции IgE.

Патогенетические механизмы объясняют основные клинические проявления простой эозинофильной пневмонии. Так, становится понятным, почему появляется кашель, характер мокроты, хрипы в грудной клетке, гиперэозинофилия крови и мокроты, гипериммуноглобулинемия IgE, летучий характер эозинофильных инфильтратов.

W. Thurlbleck, A. Churg (1995) приводят случаи эозинофильной пневмонии, протекавшей по типу синдрома Леффлера и инициированные приемом сульфонамидов; в других сериях причиной пневмонии явились соли никеля, которые используются при чеканке монет.

Другие формы легочной патологии обусловлены инвазией паразитов непосредственно в легочную ткань, чем объясняют продолжительные клинические проявления эозинофильных инфильтратов. К такой форме паразитарной патологии относится парагонимоз (Paragonimus westermani, род нематод). Взрослые особи мигрируют через стенку кишки и диафрагмы в легочную ткань, индуцируя воспалительную реакцию. Исходом воспалительного процесса в легких является образование фиброзных участков, содержащих один–два гельминта. Фиброзные узлы могут сливаться, образуя участки кистозного перерождения легочной ткани. Особенностью клинической картины при парагонимозе является вовлечение в патологический процесс плевральной полости. Экссудат плевральной полости и инфильтрированная легочная ткань содержат преимущественно эозинофилы. Мокрота приобретает шоколадный оттенок, в ней часто присутствуют прожилки крови. Высокое содержание эозинофилов в крови наблюдается в начале заболевания, однако при хронических формах оно может быть в пределах нормальных величин.

Наконец, третьей формой паразитарного поражения легких и других органов человеческого организма является массивное проникновение личинок и яиц паразитов в ткани. В результате гематогенной диссеминации в легкие личинок и яиц развиваются кашель, хрипы, одышка. Для острых воспалительных реакций характерно увеличение числа эозинофилов в крови. Подобного типа воспалительные реакции наблюдаются при массивном проникновении личинок аскарид, трихин, шистосом, а также при стронгилоидозе. Среди паразитарных эозинофильных форм легочной патологии особое место занимают тропические формы, которые вызываются такими филяриями, как Wuchereria bancrofti, Brugia malayi.

Таким образом, простая эозинофильная пневмония чаще всего развивается при паразитарных заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств. Она характеризуется минимальными проявлениями бронхолегочного синдрома, гиперэозинофилией, гипергаммаглобулинемией IgE и «летучими» легочными инфильтратами. Прогноз благоприятен; как правило, не требуется назначения глюкокортикостероидов, поскольку происходит спонтанное разрешение инфильтратов. Бесспорно, у данной категории больных необходимо проводить дегельминтизацию. Другие формы паразитарного поражения легких отличаются клиническими проявлениями и механизмами патологических процессов. Эта группа легочной патологии также протекает с эозинофилией, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики.

Острая эозинофильная пневмония

Острая эозинофильная пневмония (ОЭП) является своеобразным антиподом простой эозинофильной пневмонии. Она протекает с симптомами острой дыхательной недостаточности, угрожающей жизни больного человека. В клинической картине имеется много общего с десквамативной пневмонией и с респираторным дистресс–синдромом взрослых. Отличительной особенностью ОЭП является обнаружение более 40% эозинофилов в бронхоальвеолярной жидкости и хороший прогноз при назначении глюкокортикостероидов. Болезнь начинается остро, в течение 1-5 дней, драматически нарастают симптомы острой дыхательной недостаточности. По жизненным показаниям начинается искусственная вентиляция легких. Реанимационным мероприятиям предшествует короткий период, когда больные жалуются на боль в грудной клетке без определенной локализации, мышечную боль, повышенную температуру тела.

При обследовании могут выслушиваться крепитирующие «целлофановые» хрипы. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки выявляются интенсивные смешанной природы инфильтраты, которые распространяются как на альвеолярное, так и интерстициальное пространство. Локализация инфильтратов самая разнообразная, но преимущественно – в верхних отделах легких (при хронической эозинофильной пневмонии инфильтраты локализуются в основном на периферии легких). Количество эозинофилов в периферической крови, как правило, нормальное, что особенно контрастирует с высоким их содержанием в бронхоальвеолярной жидкости – от 12 до 44%, тогда как в норме определяют единичные клетки. Попытки установить инфекционную природу безуспешны, даже если проведена биопсия легочной ткани, так же как не удается увязать происшедшие изменения с приемом лекарственных средств. Компьютерная томография высоких разрешений выявляет диффузные консолидирующиеся инфильтраты, которые распространяются на альвеолярное пространство и захватывают интерлобарные перегородки. Инфильтративный процесс часто распространяется на плевру. Данный признак может быть использован в дифференциальном диагнозе ОЭП с идиопатическим интерстициальным фиброзом легких. Плевральное повреждение более чем в 50% случаев сопровождается образованием экссудата в плевральной полости, чаще всего бывает двухстороннего. Важным подспорьем в постановке окончательного диагноза является быстрое исчезновение инфильтратов: в течение нескольких дней после назначения глюкокортикостероидов.

Патологические особенности ОЭП были изучены Davis et al. (1986), описавшими идиопатическую форму острой дыхательной недостаточности, для которой характерным оказалось высокое содержание эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Другая особенность состояла в том, что был хороший ответ на терапию глюкокортикостероидами без последующего обострения заболевания. Болезнь протекала остро, в дальнейшем рецидива не наблюдалось. В анамнезе не было никаких сведений о наличии бронхиальной астмы. Таким образом, при развитии ОЭП были исключены инфекционные заболевания дыхательных путей, бронхиальная астма и не было установлено связи с приемом известного лекарственного средства, что давало основание рассматривать эту форму патологии, как идиопатическую.

Tazelaar et al. описали морфологические особенности ОЭП (рис. 1). Они указали на острое и диффузное геморрагическое поражение альвеол с выраженной инфильтрацией эозинофилами, которые депонировались в альвеолах и интерстиции. Отмечались гиалиновые мембраны и гиперплазия пневмоцитов второго типа.

 

Рис. 1. Острая эозинофильная пневмония

Дифференциальный диагноз проводится с диффузным альвеолярным повреждением, острой интерстициальной пневмонией и хронической эозинофильной пневмонией. Отличительной чертой является обнаружение при ОЭП кластеров эозинофилов (5–10 клеток в поле зрения). От хронической эозинофильной пневмонии она отличается продолжительностью клинических проявлений болезни, т.е. в основе дифференциального диагноза лежат особенности клинической картины этих форм пневмонии.

Хроническая эозинофильная пневмония

Термин хроническая эозинофильная пневмония (ХЭП) был введен в клиническую практику Carrington et al. в 1969 г. Авторы наблюдали группу больных из девяти человек, все они были женщины в возрасте около пятидесяти лет. Основные клинические проявления – снижение веса, ночные поты, нарастающая в своей интенсивности одышка. Шесть женщин из девяти страдали бронхиальной астмой, но характер одышки у них существенно изменился и присоединились симптомы общей интоксикации. Особое внимание привлекли изменения, выявленные при проведении рентгенографии органов грудной клетки. У всех больных были выявлены легочные инфильтраты, расположенные по периферии, так что создавалось впечатление о наличии жидкости в плевральной полости. В последующие годы к этой клинической проблеме возвращались многие авторы (J. Murray, J. Nadel, 1988; M. Thurlbeck, A. Churg, 1995 и другие). К тому времени сформировалась клиническая концепция хронической эозинофильной пневмонии. Болезнь не протекает так остро и с признаками острой дыхательной недостаточности, как это наблюдается при ОЭП. Другая отличительная особенность, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с простой эозинофильной пневмонией – легочные инфильтраты спонтанно не разрешаются, и больные с ХЭП нуждаются в лечении. Наконец, при этой форме пневмонии установлены характерные рентгенологические и морфологические изменения, что и предопределило правомерность выделения этой категории больных.

Итак, основные клинические проявления ХЭП – кашель, одышка, повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, реже – продукция мокроты, кровохарканье. Около 50% больных в анамнезе имеют указание на бронхиальную астму, у большинства из них выявляется эозинофилия периферической крови. Высокое содержание эозинофилов отмечается при исследовании мокроты. Важное диагностическое значение имеет обнаружение эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже, которые могут доминировать над другими клетками. Проведение бронхоальвеолярного лаважа является необходимой диагностической процедурой у больных с ХЭП.

Причина возникновения ХЭП остается мало изученной, поэтому ее рассматривают, как идиопатическое заболевание. В последние годы появились сообщения о роли лекарственных средств, индуцирующих ее возникновение. В эту группу лекарственных препаратов внесены блеомицин, нитрофураны, парааминосалициловая кислота, пенициллин, сульфаниламиды, L–триптофан, а также кокаин, соли никеля. Выше уже обсуждалась необходимость самой тщательной ревизии лекарственных препаратов, которые были назначены больному с гиперэозинофилией.

Большим подспорьем в постановке диагноза служат рентгенологические методы (рис. 2). При рентгенографии органов грудной клетки у большинства больных выявляются периферические, не сегментарные, облаковидные инфильтраты, иногда – феномен «матового стекла». Они преимущественно локализуются в области верхушек легких и чаще аксиллярно. Компьютерная томография легких позволяет получить более точную диагностическую информацию о локализации инфильтратов, их распространенности и связи с плеврой.

 

Рис. 2. Хроническая эозинофильная пневмония

Патоморфологические изменения при ХЭП (рис. 3) характеризуются скоплением в альвеолярном пространстве альвеолярных макрофагов с заметным увеличением числа эозинофилов. Макрофаги содержат фагоцитируемые ими гранулы эозинофилов. На ранних стадиях заболевания наблюдается белковый экссудат в межальвеолярных перегородках, с формированием эозинофильных абсцессов и появлением гистиоцитов. Отмечается гиперплазия пневмоцитов второго типа, которая сопровождается воспалительными реакциями интерстициальной ткани.

 

Рис. 3. Хроническая эозинофильная пневмония

Достаточно сложной областью является дифференциальная морфологическая диагностика ХЭП с синдромом Чардж–Стросса, эозинофильной гранулемой, десквамативной интерстициальной пневмонией и гранулематозом Вегенера. Отличительной морфологической чертой синдрома Чардж–Стросса являются признаки гранулематозного васкулита и развитие некротической гранулемы, что не характерно для больных с хронической эозинофильной пневмонией. При эозинофильной гранулеме преобладают изменения в интерстициальной легочной ткани, в которой заметно возрастает число гистиоцитов, появляются клетки Langerhans, а также эозинофилы. Десквамативная интерстициальная пневмония, описанная А.А. Liebow, характеризуется аккумуляцией альвеолярных макрофагов в альвеолярном пространстве. Эозинофилы при этой форме воспалительной реакции не определяются. Гранулематоз Вегенера характеризуется развитием ангиоцентрической гранулемы, которая осложняется асептическим некрозом. Наконец, следует указать на морфологические отличия при инфекционных легочных процессах, при которых удается идентифицировать патоген, что исключает идиопатическую природу ХЭП.

Лечебная программа при ХЭП основана на применении глюкокортикостероидов. Однако следует подчеркнуть, что приблизительно у 10% больных выздоровление наступает без применения каких-либо лекарственных средств. Учитывая подострое течение болезни и возможность спонтанного разрешения воспалительного процесса, необходимо проявлять сдержанность при назначении медикаментозной терапии. В практическом смысле это означает, что больные нуждаются в проведении доказательной диагностики, динамического наблюдения за течением болезни, и только после этого решается вопрос о назначении глюкокортикостероидов.

Адекватная инициальная терапия у больных с хронической эозинофильной пневмонией основана на применении преднизолона в дозе от 40 до 60 мг в сутки. Данная доза сохраняется в течение 2-6 недель до полного разрешения инфильтратов в легочной ткани, после чего суточная доза преднизолона снижается до 20–30 мг в сутки и продолжается еще восемь недель. Подобная жесткая схема назначения системных глюкокортикостероидов продиктована тем, что у этой категории больных достаточно часто происходит обострение болезни (по типу синдрома отмены). Рекомендуется прибегать к альтернирующей схеме назначения глюкокортикостероидов. Если болезнь осложняется развитием симптомов острой дыхательной недостаточности, то рекомендуется прибегать к пульс–терапии. С этой целью используется метилпреднизолон, который назначают в дозе 250 мг в/в каждые 6 часов, сочетая с приемом препаратов per os.

Обострение заболевания происходит более чем у 80% больных ХЭП и наблюдается в сроки от нескольких месяцев до года. При обострении заболевания необходимо вернуться к исходным дозам глюкокортикостероидов, чтобы добиться хорошего контроля над течением заболевания. Ингаляционные глюкокортикостероиды во время «пика» заболевания не рекомендуется назначать; их применяют в период снижения дозы преднизолона, с тем чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Критериями эффективности проводимой терапии являются исчезновение одышки, нормализация температуры, снижение числа эозинофилов в периферической крови. При контрольном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки большинство инфильтратов в течение короткого времени подвергаются обратному развитию. Обычно при правильно подобранной дозе преднизолона и чувствительности к нему процесс разрешается в течение двух недель. Более чувствительным методом в оценке эффективности терапии преднизолоном является компьютерная томография, которая позволяет проследить этапы разрешения пневмонии. В оценке эффективности терапии большое значение имеет нормализация числа эозинофилов в периферической крови и их исчезновение в бронхиальном секрете, снижение уровня IgЕ и нормализация СОЭ.

Клиническая проблема состоит в предупреждении нежелательных побочных эффектов при проведении терапии преднизолоном. Обычно лечение рекомендуется проводить в течение 6-9 месяцев. Прогноз считается неблагоприятным, если при указанной тактике ведения больного с ХЭП наступает обострение заболевания.

Идиопатический гиперэозинофильный синдром

Идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) характеризуется длительным повышением числа эозинофилов в периферической крови и инфильтрацией этими клетками многих органов и тканей, что и обусловливает клиническую картину мультиорганного повреждения. Данный синдром относится к числу гетерогенных по своим клиническим проявлениям и исходам, что, видимо, связано с различными причинами его возникновения и патогенетическими механизмами. Однако современное знание этой проблемы не позволяет разграничить возможно разные болезни, которые сегодня объединены в одну рубрику ИГЭС.

В постановке диагноза клиницисты ориентируются на следующие признаки: эозинофилия периферической крови более 1500/мкл, сохраняющаяся в течение более чем шести месяцев; исключены такие причины, как паразитарная инфекция и аллергические заболевания; симптомы мультиорганного патологического процесса. Указанные критерии свидетельствуют о том, что клиницисту при постановке диагноза ИГЭС необходимо исключить большую группу заболеваний, при которых происходит повышение числа эозинофилов. Иначе говоря, диагностический процесс построен по принципу исключения как известных, так и идиопатических заболеваний с гиперэозинофилией.

Клиническая картина синдрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, кашель (как правило, непродуктивный), мышечные боли, ангионевротический отек, крапивница, повышение температуры тела, нарушение зрения. Поражение сердечно–сосудистой системы, нервной системы и селезенки происходит более чем у 80% больных; реже можно наблюдать патологические изменения со стороны печени, желудочно–кишечного тракта, органа зрения.

Ключевую роль в постановке диагноза играет подсчет числа лейкоцитов и формулы крови. Так, число лейкоцитов у отдельных больных повышается до 90000 и более, что всегда побуждает исключать лейкоз. Высокое содержание среди прочих клеток белой крови приходится на зрелые формы эозинофилов, однако у части больных появляются и клетки–предшественники эозинофилов. Исследование костного мозга демонстрирует его обогащение как зрелыми формами эозинофилов, так и их предшественниками. Хромосомных и цитогенетических изменений при ИГЭС не описано.

Прогностически неблагоприятным признаком считается поражение сердца, так как это может стать причиной инвалидности, а при особенно тяжелых формах патологического процесса – и непосредственной причиной смерти. В клинической картине можно выделить три фазы поражения миокарда. Начальная стадия описывается, как стадия острого некроза; интермиттирующая стадия, следующая за некротической, характеризуется образованием внутрисердечных тромбов, которые формируются на месте развившегося ранее некроза; наконец, третья стадия – фибротическая. Острая стадия некроза миокарда развивается в первые полтора месяца от развития гиперэозинофильного синдрома. Повреждение эндомиокарда происходит вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами; из гранул последних выделяется значительное число веществ, приводящих к некрозу кардиомиоцитов и формированию асептических микроабсцессов миокарда. На этой стадии заболевания клинические проявления минимальны, и лишь только происшедшая тромбоэмболия и активный поиск ее источника могут выявить признаки повреждения миокарда, наступившего вследствие эозинофильной инфильтрации эндомиокарда и развившегося некротического процесса. Начальные проявления эозинофильной инфильтрации могут подтверждаться биопсией эндомиокарда, так как другие диагностические методы малоспецифичны и малочувствительны в диагностике поврежденного миокарда. Клиницистам данная категория больных больше известна по стадии массивной тромбоэмболии или же стадии фиброза миокарда, когда формируется рестриктивная кардиомиопатия и выраженная регургитация через митральный и трикуспидальный клапаны.

Неврологические симптомы у больных с ИГЭС могут возникнуть вследствие тромбоэмболии сосудов головного мозга, а также проявиться симптомами энцефалопатии или периферической нейропатии. Церебральная тромбоэмболия возникает вследствие заноса тромба из полости сердца и проявляется в виде инсульта или же преходящих ишемических эпизодов. Терапия антикоагулянтами, как правило, не приносит желаемого эффекта, так как эмболии могут рецидивировать несмотря на нее. Энцефалопатия проявляется изменениями в сфере сознания, снижением памяти, возможно развитие атаксии. У некоторой части больных появляются признаки поражения моторных нейронов, о чем свидетельствует возрастающий мышечный тонус, положительный рефлекс Бабинского. Периферическая нейропатия возникает приблизительно у каждого второго больного с ИГЭС в виде изменения чувствительности и атрофии мышц. О природе развивающейся нейропатии пока мало что известно.

Патологические изменения со стороны кожных покровов являются достаточно частой клинической проблемой у больных с ИГЭС. Больные часто обращаются по поводу ангионевротических отеков, уртикарных и эритематозных высыпаний, образования зудящих папул и узелков. В основе возникновения кожных симптомов лежит периваскулярная инфильтрация эозинофилами, в меньшей степени – нейтрофилами. Развитие кожных симптомов, таких как ангионевротический отек, уртикарные высыпания, относится к числу признаков, которые свидетельствуют о благоприятном течении болезни. Они достаточно быстро регрессируют при назначении терапии глюкокортикостероидами.

Разнообразны по своим клиническим проявлениям изменения, которые наблюдаются со стороны органов дыхания. Больные часто жалуются на появление непродуктивного кашля, одышку, но бронхиальная астма не является характерным признаком для больных с ИГЭС. При рентгенологическом исследовании часто выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легких. При далекозашедших стадиях возможно развитие фиброза легочной ткани или инфарктных пневмоний.

Другие органы и системы в патологический процесс при ИГЭС вовлекаются реже. Автор наблюдал больную, у которой была диагностирована эозинофильная инфильтрация слизистой желудка, кишечника; в клинику она обратилась по поводу обострения бронхиальной астмы и гиперэозинофильного синдрома. Отдаленное наблюдение за больной выявило поражение клапанного аппарата сердца и развитие признаков застойной сердечной недостаточности.

Дифференциальная диагностика при автора проводится с паразитарными и грибковыми заболеваниями, острой эозинофильной лейкемией, синдромом Чардж–Стросса.

Лечебная программа включает назначение глюкокортикостероидов только на этапе мультиорганного поражения. На начальных этапах заболевания, когда выявляется высокое содержание эозинофилов в крови и отсутствуют признаки поражения сердца, легких, нервной системы, кожных покровов, рекомендуется ограничиться только наблюдением за больными. Терапия глюкокортикостероидами дополняется назначением циклоспорина, интерферона-a в тех случаях, когда в клинической картине появляются признаки мультиорганной патологии и низкой эффективности преднизолона.

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма (БА) относится к числу заболеваний, которые распространены в современном обществе и сохраняют тенденцию к дальнейшему росту. Болезнь определяется, как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое протекает при участии большого количества клеток, но доминирующая роль принадлежит эозинофилам. Ведущие проявления – приступы одышки, кашель, повышенная продукция вязкого бронхиального секрета. Эти клинические признаки обусловлены преходящей обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие спазма гладких мышц бронхов, отека слизистой дыхательных путей и образования вязкого секрета, способного обтурировать их проходимость. У больных БА, умерших на высоте status asthmaticus, при проведении аутопсии обнаруживают выраженную гиперинфляцию, легочная ткань не коллабирует после вскрытия грудной клетки, так как просвет особенно мелких по диаметру бронхов обтурирован слизистыми пробками. Они в виде слепков часто воспроизводят анатомическую структуру бронхов. Эозинофилы – основные клетки, которые входят в состав детрита слизистой пробки. Другими элементами слизистой пробки являются спирали Куршмана, десквамированный эпителий с тельцами Креола.

При гистологическом исследовании обращает на себя внимание возросшее число бокаловидных клеток, которые находятся в состоянии гипертрофии. Морфологическим маркером БА является утолщение базальной мембраны, которая превышает 17 микрон (при норме не более 7 микрон). Эти изменения в базальной мембране обусловлены отложением коллагена IV типа, но не депозитами, состоящими из иммуноглобулинов. Особое внимание уделяется гипертрофии гладких мышц бронхов, степень которой коррелирует с тяжестью течения БА. Необходимо подчеркнуть, что аккумуляция эозинофилов в толще стенки бронхов при БА не сопровождается появлением легочных эозинофильных инфильтратов, развитием мультиорганной патологии.

Маркером БА является повышение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, которое наблюдается только лишь при этой патологии, может служить дифференциально-диагностическим тестом при гиперэозинофильном синдроме. Из большой группы легочных заболеваний повышение концентрации оксида азота происходит только у больных БА.

Ингаляционные глюкокортикостероиды рассматриваются, как базисная терапия при лечении больных, страдающих БА средней и тяжелой степени тяжести (в отличие от других форм легочной патологии, которые сопровождаются повышенным содержанием эозинофилов в мокроте и крови).

Аллергический ринит

Аллергический ринит (АР) часто рассматривают, как состояние, которое предшествует развитию бронхиальной астмы. При АР сравнительно часто отмечается повышение числа эозинофилов как в периферической крови, так и в секрете, полученном из носа. Топическая эозинофилия носового секрета не коррелирует с уровнем эозинофилов в периферической крови. В плане дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что бронхиальная астма может возникать без симптомов предшествующего аллергического ринита.

Полипы слизистой носа возникают как у больных с нарушенной толерантностью к аспирину и нестероидным противовоспалительным препаратам (аспириновая бронхиальная астма), так и у больных без признаков бронхиальной астмы.

Наконец, выделен неаллергический ринит, который протекает с повышенным содержанием эозинофил

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

www.rmj.ru

Медицина: Астма - комплексное, гетерогенное заболевание

Астма - это комплексный хронический синдром, в котором воспаление воздухоносных путей связано с различной степенью ограничения скорости воздушного потока и гиперреактивности.

Несколько процессов способствуют ограничению воздушного потока при астме, включая следующие:

- Бронхоконструкция, интенсивность которой зависит от причинного воспления воздухоносных путей

- Гиперреактивность дыхательных путей, которые ненормально реагируют бронхообструкцией на различные стимулы

- Подслизистый отек,

- Гиперсекреция слизистых и их закупорка,

- Структурные изменения легочных путей - известное как легочное ремоделирование, которые ассоциированы с прогрессирующим уменьшением легочной функции.

Бронхиальные гладкомышечные клетки сокращаются в ответ на аллергены и раздражители. Отек воздухоносных путей и воспаление вместе с гиперсекрецией бронхов, формирование слизистых закупорок, и ремоделирование воздуходных путей в дальнейшем ограничивающие поток воздуха - так астма становится постоянной, а воспаление делается более выраженным. Воспаление - это главный фактор тяжести гиперреактивности легочных путей; ремоделирование воздухоносных путей и дисфункция нейрорегуляции - это другие содействующие факторы. Активация структурных клеток и постоянные изменения в легких, которые вызывают обструкцию легочных путей определяют их ремоделирование. Более тщательное рассмотрение ремоделирования легочных путей рассмотрено ниже в этой главе.

Множественные механизмы в комплексе способствующие развитию астмы

Наше понимание астмы, как гетерогенного заболевания все еще развивается. Согласно недавнему Докладу Группы Экспертов Национальной программы Образования и Предотвращения астмы (2007), накопились данные существования нескольких различных фенотипов астмы, основанных на наблюдаемом отличии процесса воспаления у пациентов с астмой. Гетерогенность патофизиологических процессов, которые взаимодействуют и способствуют развитию астмы - имеют важные выводы для лечения.

Хорошо известно, что многие клеточные элементы играют роль в хроническом воспалении легочных путей, которым характеризуется астма: тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и эпителиальные клетки. Эти воспалительные клетки высвобождают медиаторы, которые запускают бронхоконстрикцию и способствуют ремоделированию легочных путей. Воспалительные медиаторы высвобождаются из лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов, дендритных клеток, слизистых клеток легочных путей и эпителиальные клетки.

Из всех форм астмы, аллергическая астма - наиболее хорошо изучена, известен и ее иммунопатогенез. Антительные иммуноглобулины Е (IgE) активируют аллергические реакции, которые вовлечены в развитие воспаления и поддерживают его постоянство. Поверхность тучных клеток содержит большое количество IgE-рецепторов. Когда эти рецепторы активированы антигеном, они высвобождают медиаторы, такие как гистамин и лейкотриены, которые вызывают острый бронхоспазм. Они также высвобождают провоспалительные цитокины, которые поддерживают воспаление в дыхательных путях.

Две субпопуляции лимфоцитов - Т-хелпер 1 (Тh2) клетки и Тh3 клетки, каждая с различным воспалительным профилем медиаторов и эффектами на функцию легких. Дисбаланс между ТН1 и ТН2 - рычагов иммунной системы, в сторону ТН2 подтипа, ведет к развитию аллергического воспаления: ТН2 клетки необходимы для IgE продукции, а дисбаланс между цитокинами ТН1 или ТН2 в сторону ТН2, вызовет гиперпродуктцию IgE. Смещение в ТН клеточной популяции от ТН1 в сторону ТН2 идет с эозинофильным воспалением. Дендритные клетки, фунционирующие как ключевые Аг-презентирующие клетки, взаимодействующие с аллергенами на поверхности дыхательных путей и мигрирующие в региональные лимфатические узлы, где они контактируют с наивными Т-клетками, чем стимулируют продукцию ТН2 клетками. ТН2 клетки высвобождают интерлейкин (ИЛ)-5 - мощный эозинофильный хемоаттрактант, который также регулирует поведение эозионофилов, включая аккумуляцию и активацию в легких.

Системный характер воспаления дыхательных путей.

За исключением Паучи-гранолоцитарной астмы, воспаление дыхательных путей - системного характера, и встречается во всех фенотипах астмы. Бронхоскопические исследования выявляют аномальные гистопатологические повреждения и инфильтраты  воспалительными клетками у пациентов, вне зависимости от их тяжести.

Причина воспаления дыхательных путей - это не просто сокращение гладкомышечных клеток. Взаимодействие между нейронными механизмами, воспалительными клетками, воспалительными медиаторами и аномалиями гладкомышечных клеток, которые будут описываться. Объединяющий дефект, который объясняет все патологии, обнаруживаемые при астме отсутствует, и это затрудняет подходы к лечению. Более того, природа основного патогенеза не установлена. Хотя генетические основы для легочной гиперреактивности предполагаются, астма не только генетическая патология, но скорее комплексное мультигенное заболевание с сильным влиянием окружающей среды.

Связь с активными формами кислорода

Наличие специфических биомаркеров в выдыхаемом воздухе отражает измененные окислительно-воспалительные реакции у пациентов с астмой. В особенности, высокий уровень активных форм кислорода (АФК) - супероксида, перекись водорода и гидроксильные радикалы - были обнаружены в астматических легочных путях, и уровни АФК увеличиваются во время обострения астмы. Активированные легочные клетки воспаления (то есть эозинофилы, альвеолярные макрофаги и нейтрофилы) у пациентов с астмой продуцируют высокие уровни АФК. Повышенная продукция нейтрофов была обнаружена в коррелируемой связи с тяжестью реактивности дыхательных путей у пациентов с астмой, и нейтрофильные инфильтраты обнаруживаются у пациентов с астмой.

Оксид азота (NO) - другой активный метаболит, обнаруживается в высоком количестве в легочных путях больного астмой. NO, продуцируемый NO-синтетазой, все изоформы которой присутствуют в легких.

Новые данные показывают, что конечные продукты потребления NO - надежные маркеры воспаления дыхательных путей, с высоким уровнями, несмотря на терапию кортикостероидами, указывает на более тяжелую форму астмы (использование NO в качестве воспалительного мониторинга будет детально обсуждаться в главе 2).

Ремоделирование дыхательных путей: особенности и хронология

При астме, бронхолегочные эпителиальные и мезенхимальные клетки отвечают аномально на повреждение окружающей средой. Восстанавливающий ответ на повреждения также нарушен, подавление иммунопатологических реакций в генетически предрасположенных лиц, может предоставить больший доступ для ингаляционных аллергенов, ирритантов и вирусов к базальным клеткам, что вызывает воспалительные процессы.

При наличии астмы эпителий дыхательных путей подвергается структурным изменениям, известным как ремоделирование воздухоносных путей. Ремоделирование бронхолегочного аппарата, определяется как постоянная обструкция бронхов, несмотря на агрессивную противовоспалительную терапию. Патологические особенности ремоделирования включают возрастающее число гладкомышечных клеток, гиперплазии слизистых тканей, персистирующее хронические воспалительные клеточные инфильтраты, выделение факторов роста фибриногена, вместе с отложением коллагена и эластана. (Рисунок 1). Благодаря этим изменениями, базальная мембрана утолщается, которая является самым ранним индикатором ремоделирования дыхательных путей при астме. Действительно, несколько исследований продемонстрировали, что утолщение базальной мембраны уже присутствует у детей даже с мягкой формой астмы.

Рисунок 1: Клинические последствия ремоделирования дыхательных путей при астме.

Нормальный эпителий выполняет барьерную функцию, защищая базальные клетки от вдыхаемых аллергенов и ирритантов. Астма характеризуется потерей эпителия и утолщения базальной мембраны с отложением коллагена (Таблица 1). Утолщение слоя гладкомышечных клеток также имеет место, в результате гиперплазии и гипертрофии. В то же время, число секретирующих железистых клеток в эпителиальном слое увеличивается, субмикозный отек становится заметным, а повышенная секреция эндотелиального фактора роста сосудов способствует увеличению кровоснабжения, свидетельствующего, о хроническом повреждении эпителия. Повышенная хрупкость эпителия приводит к потере проницаемости и его барьерной функции, позволяя большему доступу  вдыхаемых ирритантов к базальной мембране и подлежащих тканей. Поврежденный эпителий при астме обеспечивает продукцию цитокинов и факторов роста, как нарушенный ответ на повреждение. Эпитедермальный фактор роста также стимулирует секрецию поврежденным эпителием, а инфильтрация нетрофилами и другими воспалительными клетками идет как результат измененного воспалительного ответа.

Таблица 1. Патологическое особенности ремоделирования дыхательных путей

Увеличение массы гладкомышечных клеток

Гиперплазия железистых клеток

Стойкие хронические воспалительные инфильтраты

Высвобождение фиброгенных факторов роста

Отложение коллагена

Эластоцитоз

Source: Lang DM, Erzurum SC, Kavuru M. Asthma. In: Carey WD, ed. 2009 Current Clinical Medicine. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2009:2-17.

Респираторные вирусные инфекции являются другим повреждающим фактором окружающей среды. Поврежденный эпителий дыхательных путей с трудом элиминирует эти вирусы и они продолжают репликацию и разрушение эпителиальных клеток, провоцируя высвобождение медиаторов.

Фенотипы астмы.

Было описано четыре различных фенотипов астмы. Различные факторы по-видимому объясняют разницу между фенотипами астмы, включая разницу между генетической основой и воздействием факторов окружающей среды.

Эозинофильная астма.

Роль эозинофилов в дисфункции легочных путей спорна. В поддержку участия эозинофилов в этом является широкая корреляция между легочной эозинофилией и тяжестью астмы, существенное снижение уровня эозинофилии в мокроте и тканях при лечении кортикостероидами, и клиническое улучшение, наблюдаемое со снижением числа эозинофилов. При рассуждении об отсутствии участия эозинофилов в патогенетических процессах - это недостаточная эффективность анти-ИЛ-5 моноклональных антител в снижении гиперреактивности бронхов или симптомов астмы. Несмотря на это, наличие эозинофилов в дыхательных путях, служит маркером для стероидного реагирования.

Нейтрофильная астма.

Как уже упоминалось, воспалительные процессы при астме гетерогенны, и включают неэозинофильные формы астмы. Подкласс пациентов, не имеющих эозинофилов в дыхательных путях, но в место них наличествует повышенное число нейтрофилов. Активная нейтрофильная эластаза - характерная особенность астмы с нейтрофильным воспалением, в то время как, эозинофильная астма характеризуется активной матриксной металлопротеиназой (ММР-9), без свободной эластазы. Нейтрофилы в мокроте - говорят об агрессивной астме, которая ассоциирована с более высокой степенью ремоделирования легочных путей. Роль нейтрофилов в патогенезе астмы остается неизвестной, но их наличие является маркером астмы, рефрактерной к стероидной терапии.

Паучи-гранулоцитраная астма.

Паучи-гранолуцитарная астма - это астма, с отсутствием нейтрофилов и эозинофилов, с нормальным уровнем протеолитических ферментов ММР-9 и эластазы в мокроте. Уровни этих двух протеолитических ферментов обычно повышены при астме, и являются важными медиаторами тканевого ремоделирования и восстановления. Так как уровни этих ферментов нормальны при паучи-гранулоцитарной астме, то наличие аномального эпителия или подлежащих гладкомышечных клеток может само по себе вести к астматическому фенотипу без очевидного наличия или развития воспаления.

Стероид-рефрактерная астма.

Резистентность к кортикостероидной терапии представляет другой фенотип астмы. Хотя точный механизм стероидной резистентности остается неизвестным, недавние экспериментальные данные предполагают, что Тh27 клетки, действуют как медиаторы стероид-резистентного воспаления дыхательных путей.

Заключение.

Участие клеток ответственно за воспаление дыхательных путей, их гиперреактивность и бронхообструкцию  то, чем характеризуется астма. Эпителий дыхательных путей, сам по себе участвует в патогенезе астмы, а как известно, активирует дендритные клетки. Различные фенотипы астмы поддерживают наличие различных, но перекрывающихся синдромов, которые составляют астму.

По оценке приблизительно 15% пациентов с астмой имеют тяжелое течение или заболевание, рефрактерное к стандартному лечению, включая кортикостероиды. Исследование: Эпидемиология и Национальная История: Исходы и Лечебные схемы (TENOR): проспективное, наблюдательное, мультицентровое исследование 4756 пациентов с тяжелой/трудно-контролируемой астмой, выявило сразу отсутствие использования высокого уровня здравоохранения для этих пациентов, включая получение неотложной помощи, лекарств, госпитализации. Среди неожиданных результатов исследования, 60% участников ТENOR были назначены оральные кортикостероиды, 20% поступали в неотложное отделение, и 10% были госпитализированы. С учетом этих результатов, общая стоимость лечения на одного человека с тяжелой формой астмы составляла 12813 долларов, более чем вдовое больше в сравнении со средней тяжестью (4530) и в 5 раз - легкой (2646).

Определения тяжести астмы.

Для того, чтобы контролировать астму наиболее эффективно, точная оценка тяжести астмы очень важна. Проверенные инструментальные исследования - необходимы для оценки контроля астмы и качества жизни. Американское Торакальное Общество (ATS) и Европейская Сеть Понимания Механизмов Тяжелой Астмы (ENFUMOSA) разработали критерии определения тяжести астмы, среди которых применение кортикостероидов - является главным фактором. Недавние исследования Программы Исследования Тяжелой формы Астмы (SARP), основанной Национальным Институтом Сердца, Легких и Крови (NHLBI) - разработали уникальную классификацию фенотипов тяжелой формы астмы, основанной на кластерном анализе.

Стандартная классификация астмы, рекомендованная для врачей, разработанная NHLBI Национальной Образовательной и Профилактической Программой Астмы (NAEPP) в Докладе Экспертной Группы. В докладе 2007 года 3-ей Экспертной Группы NAEPP комплексно обновлённая классификация астмы по тяжести и контролю и руководство по терапии в соответствии с классификацией. Классификация NAEPP ранжируется от легкой преходящей, до тяжелой постоянной формы. (Таблица), прежде всего основываясь на анамнезе симптомов астмы и легочной функции. Подобно предыдущему руководству NAEPP, третья Экспертная Группа предлагает пошаговую терапию, основанную на тяжести астмы, и с начала терапии астмы, клинические решения в терапии должны основываться на контролировании астмы.

Хотя NAEPP определяет тяжелую постоянную форму астмы, эта группа не включает пациентов с плохо контролируемой или рефрактерной астмой. Особенно тех пациентов, которые имеют частые и тяжелые приступы несмотря на интенсивную и длительную терапию. Сложности в оценке тяжести астмы, подтверждаются Miller  el al, который сравнивал три различных руководства классификаций астмы: NAEPP, критерии GINA, которые являются связанными с NHLBI, и WHO, которые похожи на NAEPP. Множество разногласий с классификаций астмы было найдено среди трех руководств. Многие, оцениваемые по NAEPP как мягкая, рассматривались как средняя или тяжелая. Кроме того, ресурсы здравоохранения расходовались не пропорционально тяжести астмы в значительном проценте, оцениваемом по классификации NAEPP как мягкая форма.

Американское Торакальное Сообщество (ATS): определение тяжелой астмы.

АТС на рабочем семинаре для определения тяжелой/рефрактерной астмы (опубликованном в 2000), требуют удовлетворения одного главного критерия - постоянного или непостоянного приема оральных кортикостероидов и/или лечение ингаляционными кортикостероидами - и как минимум двух из восьми минорных критериев, включающих легочную функцию, стабильность заболевания, обострения, и прием дополнительных лекарств для контроля. (Таблица 2). Критерии АТС включают как стандартные методы для определения тяжелой астмы, так и воспроизводимое определение тяжелой астмы для исследований. Более важно, что они доступны практикующим врачам дли исследования риска в популяции и обеспечивают лучший контроль.

Таблица 2. Американское Торакальное Сообщество: определение тяжелой/рефрактерной астмы

Как минимум один главный критерий должен встречаться:

И

Как минимум два минорных критерия должны встречаться:

  • Требование дополнительного ежедневного приема второго контролирующего медикамента

  • Симптомы, требующие приема коротко-действующих бета2-агонистов

  • Персистирующая обструкция дыхательных путей, определяемых по ОФВ1<80% или суточная вариация ПСВ >20%

  • Один или более визитов неотложной помощи из-за астмы за год

  • Три или более оральных стероидных “взрывов” за год

  • Быстрое ухудшение на 25% или меньше со снижением дозировки оральных или ингаляционных кортикостероидов

  • Почти фатальный приступ астмы в прошлом

Характеристики тяжелой астмы: результаты исследований популяций с тяжелой формой астмы.

Европейская сессия для понимания механизмов тяжелой астмы (ENFUMOSA)

Исследование ENFUMOSA мультинациональный проект для исследования клинических характеристик и физиологических механизмов тяжелой астмы (Таблица 3). Лица с тяжелой астмой преимущественно женского пола, менее склонны к аллергиям, и чаще имеют непереносимость асприна, и имеют более тяжелые обострения астмы в осенний период. Обострения у мужчин с тяжелой астмой, больше связаны с высокими уровнями стресса и тревоги; у женщин с тяжелой астмой обострения могут быть связаны с менструальным циклом.

Таблица 3. ENFUMOSA: определения тяжелой астмы

Пациент должен иметь как минимум три из следующих критериев

  • По контролем консультанта по астме не 2 лет

  • Постоянные симптомы и нарушение качества жизни

  • Получение максимальной терапии и/или лекарств (высокие дозировки ингаляционных кортикостероидов) и задокументированное следование рекомендациям

  • Предыдущие дыхательная недостаточность/интубация/почти фатальные эпизоды

  • Повторяемые ОФВ1 < 70%

Подгруппа пациентов ENFUMOSA, имеющих хроническую тяжелую астму, имели легочную дисфункцию, резистентную к бронходилататорам, повышенные уровни нейтрофилов в мокроте и крови, повышенные уровни оксида азота (NO) и повышенную экскрецию эозинофильной пероксидазы и лейкотриена Е4. Эозинфоилы и нейтрофилы присутствуют в мокроте пациентов с тяжелой формой астмы несмотря на высокие дозы ингаляционных или системных кортикостероидов.

Программа исследования тяжелой астмы (SARP).

SARP финансируемая NHLBI имела самую большую когорту пациентов с тяжелой астмой, определяемой критериями АТС. Исследование SAPR подтвердило постоянные симптомы и использование высокого ресурса здравоохранения, несмотря на комплексную медицинскую терапию, которая включает высокие дозы оральных или ингаляционных кортикостероидов. Фенотипическая характеристика участников SARP, выявила, что пациенты с тяжелой астмой в SAPR имели синопульмональные инфекции, стойкие симптомы, а также существенные нереспираторные коморбидные заболевания, ведущие в высокой загрузке ресурсов здравоохранения.

Фенотипы тяжелой астмы

Кластерный анализ SARP популяции выделил 5 отдельных астматических групп, основанных на функции легких, возраста начала астмы и продолжительности, атопии, пола, симптомов, использования медикаментов и использование ресурсов здравоохранения, выявляющих гетерогенность данного заболевания. (Таблица 4). ⅓ SARP была выделена в группы 4 и 5, самые тяжелые кластеры. Характерные особенности пациентов этих кластеров были - длительная продолжительность астмы, тяжелое ограничение потока воздуха, аномальная функция легких, несмотря на множество астматических лекарств, частое лечение системными кортикостероидами, использование больших ресурсов здравоохранения, пребывание в анамнезе в интенсивной терапии из-за астмы, ежедневные симптомы и низкое качество жизни.

Таблица 4. Астма - кластерный анализ.

Группа

Диагноз

Характеристики

1

Мягкая аллергическая астма N=110

Рано начавшая астма, 80% женщины, нормальная функция легких <=2 контроллеры, минимальные расходы здравоохранения

2

Мягкая-умеренная аллергическая обостряющаяся астма N=321

Наиболее часто встречающаяся группа, раннее начало астмы, 67% женщин, пограничное нормальное ОФВ1, но возвращается к нормальной <=2 контроллеров, очень низкий расход здравоохранения, но иногда используются кортикостероиды

3

Умеренно-тяжелая поздно начавшаяся астма N=59

Более поздний, старший возраст начала астмы, более высокий ИМТ, 71% женщин, меньше атопии, умеренно сниженное ОФВ1, некоторая его обратимость; на более повышенных ИГКС; <=3 контроллеров, но несмотря на это более частое применение ОГКС

4

Тяжелая вариабельная аллергическая астма N=120

Молодые, рано начавшаяся астма, 53% женщины. Серьезно сниженное ОФВ1, но возращающееся почти до нормальных значений, ОКС с “переменной“ необходимостью для частых стероидных курсов

5

Тяжелая постоянная астма (“ХОБЛ симулирующая”) N=116

Пожилые, поздно начавшая астма, (наибольшая длительность), 63% женщины, меньше атопии, серьезно сниженное ОФВ1, более фиксированная, менее изменяющаяся, на ОКС, повышенный ИМТ, больше ГЭРБ и гипертензия, высокие ресурсы здравоохранения

ОКС - оральные кортикостероиды, ИГКС - ингаляционные кортикостероды, ИМТ - индекс массы тела

Оценка риска неблагоприятных исходов тяжелой астмы.

Пациенты с тяжелой астмой  - являются группой риска неблагоприятных исходов включая фатальных, и почти фатальных. Оценка риска угрозы жизни - является приоритетом в исследовании пациентов с тяжелой астмой. Исследование,  используемое наиболее часто как предиктор риска - это спирометрия, и особенно объем форсированного выдоха за первую секунду ОФВ1. Хотя снижение ОФВ1 соответствует более тяжелой форме астмы, дополнительные факторы, вероятно, требуются для того, чтобы заболевание прогрессировало, включая прогрессирующую воспалительную гиперчувствительность, ухудшение легочной потдатливости, и нарастание тяжести симптомов. Нужны более точные тесты, которые бы оценивали риск, с исследованием воспалительных маркеров.

Измерение фракционной концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе (ФКОА/FENO) - это количественный, неинвазивный, простой и безопасный тест для определени воспаления дыхательных путей. Уровни FENO были сходными среди пациентов с тяжелой и нетяжелой астмой в SARP, в противоположность пациентам с тяжелой астмой в ENFUMOSA. Тем не менее, высокие уровни FENO определяются у тех пациентов, у которых наибольшая обструкция дыхательных путей и гиперинфильтрация и наиболее часто требуется неотложная помощь. Таким образом, группируя пациентов с тяжелой астмой по уровням FENO, можно определить пациентов с наиболее реактивной и тревожащим фенотипом астмы. Мониторинг FENO может использоваться для измерения снижения уровня воспаления, отслеживания эффективности противоспалительной терапии.

Методы лечения тяжелой астмы

Лечение тяжелой персистирующей астмы ограничено, и состоит в основном из высоких доз ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих бета2-агонистов. Строгое соблюдение режима этих лекарств затруднено, ответ на них различен, а побочные эффекты могут быть серьезными. Необходима более безопасная и более эффективная терапия для тяжелой астмы.

Лечение, основанное на уровне тяжести заболевания

Согласно предыдущим руководствам Национальной Образовательной Превентивной Программы Астмы (NAEPP), и обновленной в 2007 году, рекомендуется пошаговый контроль астмы, основанный на ее тяжести. Лечебный алгоритм, состоящий из 6 ступеней, предполагало начинать с коротко-действующих бета-2-агонистов с градиентным увеличением интенсивности терапии, и достижении к 6 ступени комбинации высоких доз ингаляционных кортикостероидов, длительно-действующих бета-2-агонистов и быстродействующие “burst” оральные кортикостероиды. Руководство рекомендует начинать терапию тяжелой астмы с 5 или 6 ступеней - от средних до высоких доз ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих бета2-агонистов, с учетом назначения модификаторов лейкотриеновых рецепторов, а для пациентов с аллергией, омализумаб.

Таблица. Лекарственная терапия тяжелой астмы.

Лекарство

Терапевтические проблемы

Ингаляционные кортикостероиды

При тяжелой астме, низкие дозы ингаляционных кортикостероидов с  ДДБ2А, может иметь больший эффект, чем применение больших доз ингаляционных кортикостероидов

Системные кортикостероиды

Для длительного предотвращения симптомов тяжелой персистирующей астмы, через день утренний режим приема снижает токсичность

Ингаляционные ДДБ2А

Должны применять только с ингаляционными кортикостериодами; комбинация синергично улучшает контроль

Лейкотриеновые модификаторы

Исследования с антилейкториеновыми агентами (монтелукаст или зафирлукаст) могут улучшить состояние пациентов, с тяжелой астмой, которые не контролируются ингаляционными кортикостероидами и ДДБ2А; если антилейкотриены не позволяют достигнуть контроля астмы в течение 3 месяцев, ингибитор 5-липооксигеназы зилейтон (zileuton) можно  попытаться назначить как альтернативный вариант

Омализумаб

Продемонстрировал, что может снижать необходимость в кортикостероидах и улучшать качество жизни; назначается только пациентам с документированной аллергией и повышенным IgE; необходимо наблюдение после назначения, из-за возможной анафилаксии

ДДБ2А- длительно действующие бета-2-агонисты.

Ежедневная поддерживающая терапия назначается для пациентов с персистирующей астмой. Руководство NAEPP акцентирует наличие хронического воспаления, как центральную характерную особенность у всех пациентов с астмой, вне зависимости от конкретного патогенеза; следовательно, ингаляционные кортикостероиды - терапия первой линии для всех пациентов с персистирующей астмой.

Кортикостероиды

Кортикостероиды подавляют воспаление обращая ацетилирование гистонов, активированное воспалительными генами, через связывание с рецепторами глюкокортикостероидов через коактиватор, индуцируя сборку ядерного энзима гистонной деацитилазы 2 ( HDAC2) во множестве активированных воспалительных генов. Слабый ответ на кортикостероиды наблюдается у пациентов с тяжелой астмой может отражаться в снижении уровня HDAC2 и его функцию. Кортикостероиды не обращают ремоделирование, что может частично объяснять наличие некоторых симптомов, несмотря на лечение.

Применение более мощных ингаляционных кортискостероидов в более высоких дозировках, особенно для более тяжелой астмы, основывалась на теории, что существует доза-зависимый эффект для этих лекарств. По крайней мере у пациентов с умеренной персистирующей астмой, у которых остаются симптомы на монототерапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов, данные показывают, что более эффективная терапия достигается при добавлении долго-действующих ингаляционных бронходилататоров. Относительно такого подхода в сравнении с высокими дозами ингаляционных кортикостероидов у пациентов с тяжелой астмой не известно.

Кортикостероидная резистентность

Небольшая часть пациентов не отвечает на кортикостероиды, даже на большие дозировки. Было описано два типа кортикостероидной резистентности.

  • 1 тип стероидной резистентности - резистентность в отношении устойчивости только дыхательных путей, тогда как стероидный эффект на другие ткани отмечается, и обычно манифестирует как побочный эффект стероидных гормонов (кушингоидный эффект). 1 тип стероидной резистентности приобретенный и встречается более часто из двух.

  • 2 тип стероидной резистентности - это генетически обусловленный эффект, и является причиной системной нечувствительности к кортикостероидам, как в дыхательных путях, так и в других органах и тканях. Пациенты со 2 типом резистентности, имеют плохо контрилируемую астму, несмотря на системные кортикостероиды и не имеют их побочных эффектов. 2 тип стероидной резистентности более редкий.

Вклад стероидной резистентности в субоптимально контролируемую астму остается неизвестным. Пациенты, с молекулярной основой кортикостероидной резистентности, могут получить результаты от других непротивовоспалительных подходов.

Альтернативы и Дополнения к Стероидам

Альтернатив высоким дозам кортикостероидов и их побочные эффекты у пациентов с плохой чувствительностью к кортикостероидам, не много.

Длительно действующие бета-2 агонисты.

Длительно действующие бета-2 агонисты могут менее успешно применяться у пациентов с тяжелой астмой, в сравнении с умеренной формой. Комбинация ингаляционных кортикостероидов и длительно действующих бета-2 агонистов существенно улучшают контроль над астмой, хотя молекулярные механизмы такого синергизма не полностью известны. Бета-2 агонисты могут способствовать стероидным эффектам, тогда как стероиды влияют на регуляцию рецепторов бета-2 агонистов. Новые рекомендации US Food and Drug Admistration предлагают не использовать эти лекарственные средства без кортикостероидов или других контролирующих астму средств. Когда контроль над астмой достигнут, рекомендуется отменить прием этих лекарств, из-за редких случаев сердечно-сосудистых осложнений.

Модификаторы лейкотриенов

Роль антилейкотриеновых агентов в контроле астме в основном имеется в хронической мягкой и умеренной астме, хотя дополнение антилейкотриеновых средств может позволить снизить дозу ингаляционных кортикостероидов у пациентов и с более тяжелой формой астмы, которые требуют средние или высокие дозы ингаляционных кортикостероидов. Лейкотриеновые модификаторы могут быть полезны пациентам с тяжелой формой астмы, чувствительной на аспирин.

Иммунотерапия

Иммуноглобулин Е (IgE) - увеличивает захват аллергена дендритными клетками и активирует тучные клетки и базофилы для выброса медиаторов. Омализумаб - человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1), антитела которого снижают количество свободного IgE, способного связываться с FceRI рецептором тучных клеток, базофилов и других клеток. Назначение омализумаба требует доказанного повышения IgE (c 30 до 700 ЕД/мл) и положительный кожный тест или in vitro реактивность на  аллергены многолетних растений.

Подкожное введение омализумаба каждые 2-4 недели показало улучшение контроля над симптомами и позволяет снизить дозировку ингаляционных кортикостероидов. Хотя анти-IgE терапия продемонстровала снижение частоты госпитализаций у пациентов с умеренной и тяжелой формами аллергической астмы, ее польза при очень тяжелой астме не была установлена.

В большом, плацебо-контролируемом исследовании пациентов с умеренной и тяжелой астмой, отмечали 50% и более снижение дозировок оральных кортикостероидов у 78% пациентов, получающих омализумаб в дозировке 5,8 мг/кг/нг IgE/мл и у 57% получавших омализумаб в низких дозах (2,5 мг/кг/нг IgE/мл), что было существенным в сравнении с 33% из плацебо группы (Р=0.04). Более ⅓ пациентам, назначенный омализумаб позволил отменить оральные кортикостероды. ⅕ пациентов, принимающих, ингаляционные кортикостероиды, полностью отказались от стероидов, после терапии омализумабом.

Более недавние исследования подтвердили в тщательно отобранной группе пациентов с тяжелой персистирующей астмой, которая плохо контролировалась, несмотря на применение комбинации контролирующей терапии, омализумаб оказался эффективным в снижении частоты обострений и улучшении качества жизни.

Иммуносупрессоры и другие альтернативы

Более старые неспецифические, системные, альтернативные противовоспалительные средства (метотрексат, голд, циклоспорин) имеют существенные и неприемлемые побочные эффекты, и поэтому не применяются в терапии астмы.

Антицитокиновая терапия

Несколько предварительных исследований с различными результатами было проведено с фармакологическими агентами, антагонистичным ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 путям, вовлеченным в эозинофилию и астматическое воспаление дыхательных путей.

Внутривенное введение моноклонального человеческого антитела к ИЛ-5 разочаровало в двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании при применении на модели провоцируемых ингаляционных аллергенов. Хотя единственное внутривенное введение анти-ИЛ-5 снижает эозинофилию в крови на 16 недель, а в мокроте на 4 недели, не было значительного эффекта на последующий астматический ответ или гиперреактивности дыхательных путей при провокации аллергенами.

Несколько исследований с ингаляцией растворимого антагониста ИЛ-4 рецептора - алтракинцепта (altrakincept), показали скромное улучшение шкалы симптомов и ФВД1, но без эффекта на число обострений астмы. Дальнейшее исследование алтракинцепта было прекращено фармкомпанией.

Новые стероиды

Различные подходы для максимализации локальной активности системных или ингаляционных кортикостероидов в пределах дыхательных путей при минимизации системной абсорбции и токсичности были использованы. Следующие средства проходят сейчас клинические испытания:

  • “На месте активируемые стероиды”, такие как циклесонид (ciclesonide), негалогенированное ингаляционное кортикостероидное пролекарство, требующее эндогенного расщепления эстеразой для активации;

  • “Мягкие стероиды”, имеющие улучшенную локальную, топическую селективность и значительно меньше стероидных эффектов вне целевой зоны;

  • “Диссоциированные стероиды”, или агенты, которые имеют специальный мономерный глюкокортикоидный рецепторный комплекс (т.е. продуцирующие “трансрепрессор”) и избегают димеризации, или “трансактивации”, которая не желательна при астме.

Бронхиальная термопластика

Масса гладкомышечных клеток повышена у пациентов с астмой, и степень глакомышечной гиперплазии коррелирует с тяжестью заболеванию. Гиперреактивность дыхательных путей может повышаться из-за аномалии гладкомышечных клеток дыхательных путей (см.выше данной монографии). Сокращение гладкомышечных клеток ведет к сужению дыхательных путей и обструкции.

При бронхиальной термопластике используется контролируемая радиочастотная тепловая энергия, прикладываемая непосредственно к стенке дыхательных путей бронхоскопом, с целью снижения излишней  массы дыхательных путей. Полный курс требует три процедуры в течение 6 недель (т.е. по 3 недели между процедурами)

Результаты клинических исследований

В раннем рандоминизированном клиническом исследовании 112 пациентов с плохо контролируемой астмой несмотря на терапию ингаляционными кортикостероидыми и бета-2-агонистами длительного действия, продемонстрировало 53% снижение мягких осложнений, по сравнению с контрольной группой, в течение первого года после курса бронхиальной термопластики (Р=0.005). Рисунок 1. Таблица 1 демонстрирует вторичные точечные результаты.

Таблица 1: Вторичные конечные точки в исследовании AIR1; 12-месячные изменения от базовой линии.

Конечная точка

Бронхиальная термопластика

Контроль

значение P

Вопросник качества жизни больного астмой

1.3

0.6

.003

Вопросник контроля над астмой  

1.2

0.5

.001

Дни без симптомов (%)

40.6

17.0

.005

Шкалы симптомов

1.9

0.7

.01

Утренняя пикфлуометрия л/мин

39.3

8.5

.003

Применение препаратов скорой помощи Use of rescue medications инг/нед

1.1

4.0

.04

Prebronchodilator (% predicted, increase) ОФВ1

5.0

1.0

NS

Реактивность дыхательных путей

NS

Паворд с коллегами продемонстрировали значительно снижение использования препаратов скорой помощи за 52 недели и тенденцию к отхождению от стероидных препаратов среди пациентов с тяжелой формой астмы случайным образом распределенных в группу бронхиальной термопластики в сравнении контролем.

В Интервеционное Исследование Астмы 2 (AIR2), бронхиальная термопластика сравнивалась с фиктивной процедурой в 288 пациентов с тяжелой симптоматикой тяжлой астмы, несмотря на высокие дозы ингалируемых кортикостероидов и длительно-действующих бета-2 агонистов. Пациенты получающие терапию в сравнении с мнимой процедурой имели меньшее количество неблагоприятных исходов (Рис 2), таких

как: -32% снижение числа приступов бронхиальной астмы

-84% снижение поступлений в отделений неотложной помощи с дыхательной недостаточностью

-66% снижение числа потерянных рабочих/учебных дней из-за респираторных симптомов.

Почти у 80% пациентов, получающих лечение бронхиальной термопластикой имели улучшение результатов по Вопросника Качества Жизни с Астмой, против 64% в группе мнимой процедуры. Менее 36% пациентов получающих лечение сообщили об осложнении астмы.

Краткосрочный риск бронхиальной термопластики - это побочные эффекты, связанные с преходящими ухудшениями течения астмы. Это обычно происходит в течение 1 одного дня, и разрешается в течение одной недели при стандартной терапии. В AIR2, респираторный побочные эффекты происходили в 85% во время процедуры бронхиальной термопластики, в сравнении с 76% мнимой контрольной группой. Эта тенденция имела обратное направление через 12-52 недели после начала терапии, при котором частота респираторных событий была 70% у пациентов рандоминизированных на бронхиальную термопластику и 80% - на мнимую бронхоскопию. Тяжелые побочные эффекты отмечались у 3% пациентов, большинство из которых было кровохарканье, вызванное эмболизацией.

Противопоказаниями в исследовании являлись: жизнеугрожающее течение астмы, хронические синуситы, респираторные заболевания, такие как эмфизема; прием иммуносупрессантов, бета-адреноблокаторов или антикоагулянтов; и в анамнезе за последний год 3 или более госпитализации с обострением бронхиальной астмы, три и более инфекций нижних дыхательных путей, четыре или более пульс-терапий астмы оральными кортикостероидами.

Отдаленные результаты этой терапии были продемонстрированы в этих больших исследованиях. Самое последнее исследование сравнивало долю лиц, испытывающих обострения, побочные эффекты и число госпитализаций в течение первого года после бронхиальной термопластики, с числом тех, кто пережил эти клинические события в последующие 12 месяцев. Число респираторных побочных эффектов, обращений в неотложную помощь или госпитализаций с дыхательными симптомами и стабильность ОФВ1 была схожей в 1 и 2 год. Польза от бронхиальной термопластики сохраняется и в будущем, несмотря тяжелые обострения 23% на 2 году, в сравнении с 30,9% в 1 году после бронхиальной термопластики.

inthemedicine.blogspot.ru

причины, симптомы, диагностика и лечение

В крови человека есть эозинофилы – особые клетки, повышенное содержание которых именуется таким определением, как эозинофилия. Стоит отметить, что это слово подходит для описания не отдельного заболевания, а симптома других недугов. Повышенный уровень эозинофилов приводит к пропитыванию этих клеток других тканей. К примеру, в отделяемом из носа секрете можно обнаружить эозинофилы при насморке аллергического характера, а при астме в сочетании с бронхитом они скапливаются в легких.

Специфические белые клетки крови

Для взрослого человека нормальным уровнем считается количество от 0,02х109/л до 0,3х109л эозинофилов. При инфекциях эозинофилия может считаться благоприятным признаком, так как свидетельствует о выздоровлении пациента. Однако в других случаях она может говорить о неблагоприятных процессах, происходящих в организме. Разобраться в этом поможет понимание причин повышенного содержания данных клеток в крови.

Причины

Причины эозинофилии самые разнообразные. В целом можно выделить двенадцать предпосылок такому состоянию:

  1. Аллергические заболевания. К ним относятся атопический дерматит, бронхиальная астма, сенная лихорадка, крапивница, эозинофильный цистит, аллергический ринит, отек Квинке, поллиноз, эозинофильный миозит и фасциит, сывороточная болезнь и эозинофильный колит новорожденных.
  2. Паразитарные заболевания, такие как токсароз, эхинококкоз, филяриоз и так далее.
  3. Кожные заболевания, например кожный лишай, пузырчатка.
  4. Аутоиммунные заболевания: склеродермия, системная красная волчанка.
  5. Заболевания крови: лейкозы, лимфогранулематоз, синдром Сезари, истинная полицитемия.
  6. Заболевания ЖКТ: язвенная болезнь, гастроэнтерит, стафилококковая инфекция у детей (в этом случае имеет место эозинофилия у детей), гастроэнтерит.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

  1. Болезни легких: саркоидоз, легочный инфильтрат, эозинофильная пневмония.
  2. Злокачественные образования: рак влагалища или полового члена, опухоль Вильямса, рак кожи и так далее.
  3. Ревматические заболевания: ревматоидный артрит, эозинофильный фасциит и так далее.
  4. Иммунодефицитные состояния, например, дефицит иммуноглобулинов.
  5. Прием некоторых лекарств, к примеру, аспирина, антибиотиков пенициллинового ряда, препаратов половых гормонов и так далее.
  6. Другие заболевания: скарлатина, цирроз печени, хорея, врожденные сердечные пороки и другие.

Симптомы

Эозинофилия проявляется себя в зависимости от того заболевания или процесса, которое ее вызвало. Например, при аутоиммунных и реактивных заболеваниях наблюдаются такие симптомы, как анемия, боль в суставах, повышение температуры и снижение веса.

При паразитарных заболеваниях, которые приводят к такому состоянию, как эозинофилия, присутствуют головные боли, слабость, повышение температуры, тошнота. Также наблюдается снижение аппетита, головокружение, сыпь, гипотония, отеки на лице и веках, учащенный пульс, одышка, астматический кашель, боль в груди.

Для кожных и аллергических заболеваний характерно появления сыпи, зуда, волдырей, сухости кожи и отслоения эпидермиса. Поражение ЖКТ приводит к тому, что нарушается микрофлора кишечника, а это, в свою очередь, замедляет процесс очищения от токсинов, что сказывается на содержании эозинофилов. При этом наблюдаются такие симптомы, как тошнота, рвота, судороги, боли возле пупка, признаки гепатита и диарея.

ЦианозЦианоз — один из симптомов заболевания

Внешнее проявление заболевания крови – цианоз кожных покровов и частые инфекционные заболевания. Если у человека развился лимфогранулематоз, он жалуется на суставные боли, лихорадку, слабость, кашель и другие симптомы. Эозинофилия при лимфомах проявляется себя снижением двигательной активности, повышением температуры и снижением массы тела. Как видно, причины эозинофилии и симптомы тесно связаны между собой.

Диагностика

Для того, чтобы выявить отклонение в количестве эозинофилов, необходимо сдать общий анализ крови. Такое исследование позволит просчитать соотношение этих клеток, что поможет поставить диагноз.

Патологическое состояние может проявлять себя признаками анемии, то есть когда понижено количество эритроцитов. Очень важно сразу выявить заболевание, из-за которого развилась эозинофилия. В этом поможет биохимические анализ мочи, кала и крови.

Лечение

Ясно, что эозинофилия не лечится как отдельная болезнь. Лечение направлено на причину, которое привело к такому состоянию крови. Поэтому врач, после ее выяснения, назначит эффективную схему терапии, направленной на основное заболевание.

Дозировка и виды лекарственных препаратов также зависят от причин повышенного количества эозинофилов и от стадии и тяжести недуга. Возможно, человеку придется отказаться от тех препаратов, которые он употреблял ранее.

Профилактика

Так как эозинофилия не является самостоятельным заболеванием, избежать ее получиться, если следить за общим состоянием организма и его отдельных органов. Поэтому необходимо проводить своевременную диагностику и придерживаться назначенного лечения. Конечно, здоровый образ жизни заметно снижает риск возникновения многих заболеваний, а значит и повышения уровня эозинофилов в крови.

cardio-life.ru

Эозинофильное воспаление при аллергической астме (часть 2)

Ремоделирование дыхательных путей

Ремоделирование дыхательных путей – это изменение процессов репарации в ответ на хроническое воспаление, способствующее необратимому снижению функции лёгких у больных астмой. Среди структурных изменений отмечают субэпителиальный фиброз, гипертрофию/гиперплазию гладких мышц, метаплазию эпителиальных слизистых клеток и усиление ангиогенеза.

Эозинофилы способствуют процессам ремоделирования дыхательных путей несколькими способами, в том числе, высвобождая медиаторы, например, трансформирующий фактор роста (TGF)-β, секретируя катионные белки и цитокины, взаимодействуя с тучными и эпителиальными клетками. Многие факторы непосредственно активируют эпителий и мезенхимальные клетки, тесно связанные с процессами ремоделирования.

Кроме того, показано, что при астме эозинофилы могут способствовать ремоделированию повышением пролиферации клеток гладких мышц дыхательных путей. 

Эозинофилы и экспериментальное лечение

Различные виды перспективного лечения астмы связаны с сокращением числа эозинофилов, как в человеческих, так и в экспериментальных моделях лёгочного аллергического воспаления, и показано, что клетки действительно играют важную роль в патофизиологии заболевания.

Антилейкотриены

В экспериментах in vivo и in vitro показано воздействие лейкотриенов на хемотаксис эозинофилов. Монтелукаст позволяет сократить количество эозинофилов и по эффекту схож с дексаметазоном. При применении дексаметазона и антагониста цистеиновых лейкотриеновых рецепторов у сенсибилизированных мышей в бронхо-альвелярном лаваже отмечается дозозависимое снижение эозинофилов. 

Факторы, влияющие на индуцированный лейкотриенами приток эозинофилов, включают IL-5-зависимое изменение эозинофилопоэза и высвобождение их из костного мозга, изменение экспрессии молекул адгезии, а также снижение апоптоза эозинофилов.

В эксперименте in vitro монтелукаст показал ингибирующее действие на эпителиальную секрецию цитокинов IL-6 и IL-8, а также на выживание эозинофилов.

Ингибиторы оксида азота

В отличие от постоянного, резкое ингибирование оксида азота (NO) Nω-нитро-l-аргинин метиловым эфиром (l-NAME) вызывает сокращение числа эозинофилов в дыхательных путях и лёгочной паренхиме. Кроме того, терапия l -NAME приводит к снижению количества эозинофилов, чувствительных к нейронной оксид азота-синтазы (нОАС) и индуцируемой синтазы оксида азота (иСОА), тогда как лечение высоко селективным ингибитором иСОА 1400W уменьшает только количество иСОА-положительных эозинофилов. Помимо этого иСОА-специфическое ингибирование 1400W снижает плотность эозинофилов в альвеолярных перегородках аллерген-сенсибилизированных животных. 

Оральная толерантность

Оральная толерантность - развитие активной иммунологической ареактивности к антигену при энтеральном введении обусловлено контактом антигена с кишечник-ассоциированной лимфоидной тканью.

В экспериментах показано, что оральная толерантность связана с уменьшением количества эозинофилов в дистальных отделах дыхательных путей и паренхимы лёгких, с ослаблением гиперреактивности, а также с уменьшением отложения коллагеновых и эластических волокон.

Развитие процессов толерантности связано с исчезновением Th3-популяции лимфоцитов. В исследовании аллерген-сенсибилизированных мышей с аллергическим воспалением лёгочной ткани показали, что оральная толерантность связана со снижением количества эозинофилов в БАЛ и специфической эозинофильной пероксидазной активности. Эти данные свидетельствуют, что оральная толерантность связана со снижением лёгочной эозинофилии. 

Rho-киназы

Rho-киназы - это эффекторные белки Rho/Rho-киназного пути, который связан с Ca2+ сенсибилизацией для обеспечения сокращения гладкой мускулатуры. Rho-киназы связаны с гиперчувствительностью, другой важной функцией белка является инфильтрация дыхательных путей воспалительными клетками.

Специфическое ингибирование Rho-киназы связано со снижением привлечения эозинофилов в дыхательные пути морской свинки с хроническим лёгочным аллергическим воспалением.

RhoA /ROCK система играет важную роль в привлечении эозинофилов и секреции Th2 и Th3 цитокинов. Применение Y-27632 сокращает число эозинофилов в БАЛ.

Другой ингибитор Rho-киназы фасудил показал свою эффективность в снижении количества эозинофилов в БАЛ, в дыхательных путях, в периферической крови. В БАЛ он уменьшил уровни IL-5, IL-13 и эотаксина.

Лечение ингибиторами Rho-киназы, как и другими ингибиторами эозинофильного воспаления, полезно при бронхиальной астме.

Пока неизвестно какие риски несёт данная терапевтическая стратегия, поскольку эозинофилы способствуют защите от респираторных вирусов. Вероятно, терапия должна менять число эозинофилов, контролируя эозинофильный ответ.

Samantha S. Possa, Edna A. Leick, Carla M. Prado, Mílton A. Martins, Iolanda F. L. C. Tibério. Eosinophilic Inflammation in Allergic Asthma. Frontiers in Pharmacology. 2013 April 17.

Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

mirvracha.ru

Эозинофилия

Эозинофилия — это увеличение количества эозинофилов в крови. Под эозинофилией понимают увеличение эозинофилов в лейкоцитарной формуле выше 5% и в абсолютных числах выше 320 в 1 мм3 крови.

Эозинофилия в большинстве случаев — проявление аллергической реакции сенсибилизированного организма. Она встречается при бронхиальной астме, сывороточной болезни, крапивнице, воспалительных эозинофильных инфильтратах в легком, сердце, желудке и др. органах (синдром Леффлера), при глистных инвазиях, зудящих дерматозах, эозинофильной гранулеме костей, непереносимости некоторых лекарственных препаратов, а также при лимфогранулематозе, в период выздоровления от инфекционных заболеваний и др. У детей наблюдается так называемая инфекционная эозинофилия, протекающая с высокой температурой, увеличением печени и селезенки, повышенным содержанием лейкоцитов и эозинофилов в крови. Заболевание протекает длительно, заканчивается выздоровлением.

При тяжелом течении инфекций эозинофилы в крови могут отсутствовать (анэозинофилия).

Эозинофилия — увеличение в крови числа эозинофильных лейкоцитов. Нормальное содержание эозинофилов составляет 2—4% от общего числа лейкоцитов или 50—320 в 1 мм3 крови. Различают небольшую эозинофилию (до 10%), умеренную (до 20%) и высокую (более 20%). Однако о числе эозинофилов правильнее судить не по процентам, а по абсолютному количеству, которое можно высчитать исходя из процентов, но точнее при подсчете в счетной камере при разведении крови жидкостью Дунгерна или Хинкельмана. Эозинофилия в подавляющем большинстве случаев — проявление аллергической реакции сенсибилизированного организма.

Увеличение числа эозинофилов при аллергических процессах связывают с их ролью в устранении возникающих при этом токсических продуктов. Они обладают способностью разрушать как чужеродные белки, так и гистамин и уносить эти вещества и продукты их распада от мест скопления, уменьшая напряженность аллергической реакции. Кроме того, эозинофилы участвуют в образовании антител и обладают фагоцитарными свойствами.

На первом месте (по частоте) среди причин эозинофилии стоят паразитарные, главным образом глистные, заболевания. Эозинофилия сопровождает преимущественно те гельминтозы, при которых паразит временно (при миграции личинок) или постоянно находится в тканях. К первой группе относятся аскаридоз, анкилостомидоз, стронгилоидоз; ко второй — трихинеллез, описторхоз, фасциолез, эхинококков, филяриатоз и др. Интенсивность эозинофилии может быть различной; особенно велика она бывает при трихинеллезе и описторхозе, достигая 20—40, иногда даже 75% при высоком общем лейкоцитозе. При паразитах, живущих в просвете кишечника (острица, власоглав, цепни), эозинофилия может быть небольшой или даже отсутствовать. Из других паразитов причиной эозинофилии могут быть лямблии и амебы. Вторую большую группу эозинофилий составляют непаразитарные аллергические заболевания: бронхиальная астма, сывороточная болезнь, отек Квинке, крапивница, мембранозный колит, леффлеровский летучий легочный инфильтрат и т. п. Эти процессы в большинстве случаев сопровождаются умеренной эозинофилией. К ним примыкают медикаментозные дерматозы, наблюдающиеся у людей при непереносимости некоторых лекарств. Из последних наиболее частой причиной эозинофилии являются антибиотики (пенициллин, стрептомицин и др.), сульфаниламидные средства, препараты мышьяка, золота. В период лечения злокачественного малокровия сырой печенью и препаратами из нее часто наблюдались значительные эозинофилии, исчезавшие после отмены препарата. Эозинофилии наблюдаются и при целом ряде зудящих дерматозов (экзема, псориаз, herpes zoster, невродермит и др.).

Некоторые инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис, скарлатина, эпидемический гепатит), в патогенезе которых участвует аллергический компонент, также нередко сопровождаются умеренной эозинофилией. В период выздоровления от некоторых инфекционных заболеваний появляется преходящая эозинофилия, являющаяся в таком случае благоприятным симптомом. Эозинофилия встречается и при некоторых коллагенозах — ревматизме, узелковом периартериите, склеродермии, дерматомиозите. В то же время такие коллагенозы, как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, в большинстве случаев не сопровождаются эозинофилией. Встречается эозинофилия и при опухолевых заболеваниях: относительно редко при саркоме и эпителиоме, довольно часто при лимфогранулематозе, однако эозинофилов в крови при последнем обычно значительно меньше, чем в ткани гранулем.

Перечисленные выше эозинофилии являются вторичными. Причина их — сенсибилизация или другой еще неизвестный фактор. Первичной эозинофилией является при хроническом миелолейкозе, где она часто сочетается с увеличением числа базофилов. Такая эозинофильно-базофильная ассоциация — важный диагностический симптом миелолейкоза, особенно алейкемических его форм. Более редкая форма этого заболевания — эозинофильный лейкоз, при котором в крови обнаруживаются не только увеличенное (до 40% и более) число эозинофилов, но и незрелые, а иногда уродливые формы этих клеток. В костном мозге — гиперплазия эозинофильных элементов с омоложением их; в селезенке, печени и других органах — эозинофильная метаплазия.

Кроме эозинофилии крови, определяемой как общая эозинофилия, различают эозинофилии местные, характеризующиеся скоплением эозинофильных лейкоцитов в том или другом органе или ткани. К ним относятся эозинофильные инфильтраты в легких, сердце и других органах, слизистой оболочке бронхов при бронхиальной астме, слизистой оболочке кишечника при мембранозном колите, т. е., как правило, в том месте, где происходит встреча антигена с антителом и разыгрывается аллергическая реакция.

Для установления причин эозинофилии важны тщательно собранный анамнез, повторные, иногда многократные исследования кала, рентгенологическое исследование грудной клетки, иногда стернальная пункция.

Поскольку эозинофилия — не заболевание, а симптом, встречающийся при различных заболеваниях, она исчезает при успешном лечении основного процесса. Таковы дегельминтизация при паразитарной эозинофилии, устранение аллергена (если его удается установить), отмена вызывающего сенсибилизацию медикамента и, наконец, общая десенсибилизирующая терапия (димедрол, пипольфен, преднизолон, кальций, гипосульфит). Терапия эозинофильного лейкоза такая же, как обычного хронического миелолейкоза.      

www.medical-enc.ru


Смотрите также