Аспириновая бронхиальная астма. Аспириновая бронхиальная астма


Аспириновая бронхиальная астма - это... Что такое Аспириновая бронхиальная астма?

Аспириновая бронхиальная астма — вариант эндогенной или смешанной бронхиальной астмы, при которой одним из факторов, способствующих сужению бронхов, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе и ацетилсалициловая кислота. Складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП.[1]

История вопроса

В 1903 году, через 4 года после внедрения аспирина, Franke (Германия) наблюдал у себя реакцию в виде ларингоспазма и шока на приём аспирина. В 1905 году Barnett сообщил о 2 случаях удушья на аспирин. В 1919 году Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину, а в 1922 году Widal впервые установил зависимость всех симптомов триады. В 1968 году Samter и Beers описали симптомокомплекс и назвали «аспириновой триадой».

Параллельно с этим развивалось представление и о патогенезе заболевания. В 1938 году была открыта медленнореагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А), когда Felberg и Kellaway вводили яд кобры в лёгкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается бронхоспазм, не связанный гистамином, с более медленным развитием и более длительный. В 1960-х годах Brockehurst et al. заявили об исключительной важности МРС-А как медиатора аллергических реакций. Исследование химической структуры МРС-А показало, что её компоненты являются лейкотриенами.[1]

Эпидемиология

Хотя убедительных данных о наследственной предрасположенности аспириновой астмы нет, имеются отдельные данные о нескольких семьях с повторяющимися случаями аспириновой астмы. Возникает в возрасте 30—50 лет, чаще у женщин. Составляет 9—22 %, а по последним данным — до 40 %, всех случаев бронхиальной астмы.[1] Складываясь из триады симптомов, аспириновая астма может порой не проявляться одним из своих симптомов, и тогда говорят о неразвёрнутой астматической триаде.[2]

Этиология

Основные провоцирующие факторы — аспирин и НПВП. Переносимость различных препаратов во многом зависит от антициклооксигеназной активности препарата. К препаратам с высокой активностью относятся салицилаты (ацетилсалициловая кислота — аспирин, салициловая кислота), полициклические кислоты (индометацин, толметин), ненасыщенные жирные кислоты (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота), эноловые кислоты (пироксикам). Степень реакции также зависит от дозы препарата и пути введения — при ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакции обычно максимальная.[1]

Приступы удушья могут быть связаны с употреблением в пищу фруктов и овощей, содержащих природные салицилаты, а также консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов. У некоторых тем не менее эти реакции маскируются противоастматическими и противоаллергическими препаратами.[2]

Имеются исследования роли наследственности: Lockey et al. в 1973 году наблюдал 2 семьи, в одной из которых заболеваемость аспириновой астмой напоминало аутосомно-рецессивный тип наследования, а Von Maur et al. в 1974 году описал семейный случай с предположительно аутосомно-доминантным типом наследования. Miller в 1971 году описал случай у сестёр. Jinnai et al. в 2004 году исследовал генотипы 198 больных аспириновой астмы и 274 лиц контрольной группы и обнаружил корреляцию заболевания с однонуклеотидной заменой гуанина на аденин в 5'-конце промотора гена рецептора простагландина E (PTGER2, 14q22), в зоне, ответственной за связыванием с белком STAT1, активирующим транскрипцию. Akahoshi et al. в 2005 году обнаружил связь аспириновой астмы и однонуклеотидной замены гена маркера Th2-хелперов (TBX21, 17q21.3). Эта же мутация коррелирует и с полипозом носа.[3]

Патогенез

Метаболизм арахидоновой кислоты. Синие стрелки — участие фермента, красные стрелки — блокирование

Среди медиаторов воспаления, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение при аспириновой астме имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества вызывают также отёк и гиперреактивность бронхов, гиперсекрецию слизи.

Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается из мембран клеток воспаления при их активации. Она представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту. Её метаболизм представляет собой каскад ферментативных реакций:

  • Под действием циклооксигеназной системы из арахидоновой кислоты образуются простагландины и тромбоксаны, а с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы она окисляется до лейкотриенов. Для работы 5-липоксигеназы требуется 5-липоксигеназ-активирующий белок, связанный с мембраной. 5-липоксигеназа после окисления одной молекулы арахидоновой кислоты в лейкотриены разрушается и инактивируется.
  • Образующийся сразу после окисления лейкотриен А4 (ЛТА4) — нестабильный эпоксид, под действием фермента ЛТА4-гидролазы присоединяет воду и превращается в лейкотриен В4 (ЛТВ4), а при помощи фермента ЛТА4-синтазы соединяется с глутатионом, вследствие чего образуется цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4).
  • ЛТС4 в свою очередь с помощью γ-глютамилтрансферазы превращается в ЛТD4
  • Далее под действием дипептидаз ЛТD4 переходит в ЛТЕ4, который подвергается дальнейшему метаболизму.

Эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги синтезируют преимущественно ЛТС4, тогда как нейтрофилы — преимущественно ЛТВ4. У человека небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизмененном виде с мочой.

ЛТВ4 предположительно участвуют в привлечении и активации клеток воспаления, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4 играет важную роль в развитии гнойного воспаления, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний. Однако в исследованиях показано, что при астме назначение антагонистов рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на раннюю и отсроченную фазы реакции на воздействие антигена. При аспириновой бронхиальной астме повышено содержание ЛТЕ4 в моче приблизительно в 3—6 раз и ЛТС4 в назальном секрете по сравнению с другими формами бронхиальной астмы, что вызывается провокацией аспирином.[1]

Лейкотриены связываются с рецепторами плазматических мембранах клеток. Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов:[4]

  1. Рецептор LT1 к лейкотриенам ЛТC/D/E4. Расположен на гладкой мускулатуре бронхов и опосредует бронхоспазм
  2. Рецептор LT2 к ЛТC/D/E4. Играет роль в изменении сосудистой проницаемости, опосредует отёк
  3. Рецептор к ЛТB4. Опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов

В дыхательных путях обнаруживают персистирующее воспаление, характерны эозинофилия, нарушение целостности бронхиального эпителия, усиленная продукция цитокинов и молекул адгезии. Также в дыхательных путях повышается экспрессия интерлейкина-5 (IL-5). Он стимулирует хемотаксис эозинофилов и увеличивает их продолжительность жизни. Активация цистеинилового лейкотриенового каскада возможно связана с полиморфизмом гена LTC4-синтазы, обнаруживаемого примерно у 70 % пациентов.[5] Cowburn et al. в 1998 году, исследуя бронхиальные биоптаты больных аспириновой и «неаспириновой» астмой и здоровых людей, обнаружил, что количество клеток, продуцирующих ЛТС4-синтазу у больных аспириновой астмой в 5 раз больше чем у больных «неаспириновой астмой» и в 18 раз больше чем у здоровых людей.[3]

Фермент циклооксигеназа представлена двумя формами: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Неселективные НПВП способствуют тому, что из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, вызывающие дальнейшие реакции. Теоретически при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) часть арахидоновой кислоты расходуется в реакции с ЦОГ-1, однако эти НПВП могут также вызывать реакции у 6—30 % пациентов с непереносимостью НПВП.[2]

Тромбоцитарная теория. Обнаружено также, что тромбоциты больных аспириновой астмой активируются in vitro под действием НПВП, что ведёт к освобождению цитотоксических и провоспалительных медиаторов из тромбоцитов, и это нехарактерно для тромбоцитов здоровых лиц. Блокада циклооксигеназы под действием НПВП приводит к угнетению продукции простагландина Н2. Авторы этой теории связывают его снижение с активацией тромбоцитов у больных асприновой астмы.[1]

Клиника

Одним из наиболее ранних проявлений аспириновой астмы является нарушение функции эндокринной и иммунной систем. У женщин могут быть различные нарушения менструального цикла, невынашивание беременности, раннее наступление менопаузы. У каждого шестого больного выявляется патология щитовидной железы.[6]

Для аспириновой астмы характерно тяжёлое упорное течение заболевания.

Наиболее часто аспириновая астма начинается с длительного ринита, в 20—25 % случаях переходящего в полипозную риносинусопатию. Её проявления: ринорея, заложенность носа, отсутствие восприятия запахов, боли в проекции придаточных пазух носа, головные боли. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на приём НПВП. Часто приступы удушья начинают беспокоить после хирургических вмешательств (полипэктомия, радикальные операции на придаточных пазухах носа). Назальные симптомы обычно протекают тяжело и плохо поддаются терапии.

Непереносимость аспинина проявляется в виде покраснения лица, удушья, кашля, ринита, конъюнктивита, уртикарных высыпаний, отёка Квинке, подъёма температуры, диареи, боли в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжёлыми проявлениями является астматический статус, остановка дыхания, потеря сознания и шок.

В 1919 году Francis отметил, что фенацетин не вызывает побочных реакций у лиц с непереносимостью аспирина. Он сходен по механизму действия с парацетамолом, но в настоящее время его применение ограничено из-за побочных явлений. Парацетамол хорошо переносится и не вызывает бронхоспазма. Назначая парацетамол больным аспириновой астмой, следует назначать не более 500 мг и наблюдать за больным в течение 2—3 часов, так как у 5 % больных могут возникать приступы удушья и на парацетамол.[1]

Диагностика

Также как и при других формах бронхиальной астмы проводят сбор жалоб и анамнеза, физикальное исследование, оценку функции внешнего дыхания с измерением объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ).

Обычно при сборе анамнеза ответом на вопрос о переносимости аспирина или НПВС пациенты указывают предшествовавшие реакции. Отсутствие подобных указаний связано с относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам, одновременным приёмом медикаментов, устраняющих вызванных НПВП бронхоспазм (к ним относятся антигистаминные препараты, симпатомиметики, препараты теофиллина), а также с замедленной реакцией на НПВП или их редким приёмом. При уточнении эффекта теофедрина, больные отмечают его неэффективность, а иногда — двухстадийное действие: вначале наступает некоторое уменьшение одышки, а затем одышка вновь нарастает, что связано с присутствием в теофедрине амидопирина.[1] Следует также уточнять, имел ли место приём комбинированных препаратов, содержащих НПВП: андипал, баралгин, спзаган и др. содержат анальгин, индовазин — индометацин, цитрамон и др. — ацетилсалициловую кислоту и т. д.

Существует также провокационная аспириновая проба, однако она не рекомендована к широкому применению вследствие высокого риска опасных для жизни последствий. Проба может проводиться только в учреждениях, оснащённых набором для проведения сердечно-лёгочной реанимации и у пациентов ОФВ1 которых составляет не менее 70 % от должных (или индивидуальных лучших) величин.[5]

Лечение

Профилактические мероприятия

Категорически исключается аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты вне зависимости от их селективности, гидрокортизона гемисукцинат.[5] Следует также принимать парацетамол с осторожностью.[1]

Из пищевого рациона исключаются следующие продукты:[2]

  • Консервы, продукты длительного хранения
  • Гастрономические изделия: колбасы, колбасные изделия, ветчина, буженина и т. д.
  • Содержащие природные салицилаты фрукты (яблоки, абрикосы, апельсины, грейпфрут, лимоны, виноград, персики, дыни, сливы, ежевика, малина, клубника, вишня, чёрная смородина, чернослив, изюм), орехи (миндаль), овощи (артишок, помидоры, огурцы, перец)
  • Пиво

Медикаментозное лечение

Для лечения аспириновой астмы, как и при других формах бронхиальной астмы, используются бронходилататоры и препараты базисной терапии, причём ингаляционные глюкокортикостероиды занимают лидирующее место в терапии. Для лечения ринита используются назальные глюкокортикостероиды: альдецин (в основе — беклометазон), фликсоназе (флутиказон), назонекс (мометазон). Ввиду преимущества тяжёлого течения, чаще, чем при других формах бронхиальной астмы возникает необходимость в использовании системных глюкокортикостероидов.

Сингуляр

Преимущественно при аспириновой астме используются антагонисты лейкотриеновых рецепторов. К ним относят зафирлукаст (Аколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (Сингуляр, субстанция МЛ-0476). Они имеют срдоство к рецепторам ЛТD4 и ЛТE4, тем самым блокируют эти рецепты от активации лейкотриенами.[4] Результаты исследований указывают, что эти препараты быстро устраняют бронхиальную обструкцию, создаваемую лейкотриенами вследствие активации 5-липоксигеназной ферментной системы.

Зафирлукаст при назначении внутрь приводит к значительному увеличению ОФВ1 даже у пациентов, резистентных к ИГКС. Исследования показали, что подключение зафирлукаста к терапии аспириновой астмы способствует улучшению показателей функции лёгких, уменьшению ночных приступов удушья в сравнении с плацебо. Этот препарат эффективен как в монотерапии, так и в сочетании с другими базисными препаратами. Проводились также исследования у пациентов, получающих пероральные ГКС. Таким образом зафирлукаст способствует эффективному контролю над симптомами астмы и оказывает аддитивный клинический эффект, что позволяет уменьшить дозу ИГКС.[1]

Knorr BA et al, в исследованиях 1998, 2000 годов показали хорошую переносимость препарата Монтелукаст у детей от 2 до 5 лет, а также значимые различия по сравнению с плацебо по таким конечным точкам, как количество дней с симптомами, потребность в β2-агонистах, эозинофилия крови, а также динамика ОФВ1.[7]

Десенситизация аспирином

Возникают случаи, когда нельзя отказаться от аспирина и НПВП по жизненным показаниям (ИБС, ревматические болезни), и тогда проводят десенситизацию аспирином. Это метод воздействия на патогенетический механизм заболевания, основанный на феномене развития невосприимчивости больного к повторным дозам НПВП в период 24—72 часов после приступа удушья, вызванного первой дозой. Stevenson показал, что метод улучшает контроль симптомов риносинусита и бронхиальной астмы. Десенситизацию проводят больным при необходимости назначения НПВП при других состояниях (ИБС, ревматические болезни). Схему терапии подбирают индивидуально. Начинают с 5—10 мг аспирина, достигают дозы 650 мг и выше, затем в течение длительного времени вводят поддерживающие дозы аспирина, составляющие 325—650 мг в сутки. Проводят в стадию ремиссии бронхиальной астмы, противопоказаниями для проведения также являются кровоточивость, язвенная болезнь, тяжёлые заболевания печени и почек, беременность.[1]

Хирургическое лечение

В качестве хирургического метода используется эндоскопическая полипэктомия — удаление полипов из носовой полости. Цели и задачи операции: восстановление свободного носового дыхания, удаление полипозной ткани, максимальное сохранение здоровой слизистой оболочки. Чаще выполняется коагулирующей петлёй, перерезанием ножки полипа. Метод травматичный, так как при случайном прикосновении повреждается и здоровая ткань. Более щадящий и эффективный метод оперативного лечения — эндоскопическая эндоназальная операция с использованием полой присасывающей трубки, внутри которой вращается лезвие. Исследуется также методика лазерной деструкции полипов.[8]

McMains, K. Christopher; Kountakis, Stilianos E., использовавшие в своих исследованиях эндоскопический метод удаления полипов показали, что полипэктомия идёт на пользу больным, однако пациенты, получавшие десенситизацию аспририном, не нуждаются в оперативном вмешательстве по крайней мере в течение 2 лет.[9]

Прогноз

Прогноз при аспириновой астме такой же, как при других формах эндогенной бронхиальной астмы. Отказ от аспирина не приводит к выздоровлению, но снижает частоту приступов удушья.[10]

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Княжеская Н. П. Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов // РМЖ. — 2000. — Т. 8. — № 12.
  2. ↑ 1 2 3 4 Лечение аспириновой бронхиальной астме в ЦВЛ "Беловодье". Проверено 28 декабря 2008.
  3. ↑ 1 2 Asthma, nasal polyps, and aspirin intolerance. OMIM. Проверено 29 ноября 2008.
  4. ↑ 1 2 Голубев Л. А., Бабак С. Л., Григорьянц Г. А. Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы // Южно-Российский медицинский журнал. — 2001. — № 1-2.
  5. ↑ 1 2 3 Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы = Global Initiative for Asthma. — 2006. — 106 с.
  6. ↑ Аспириновая бронхиальная астма. Medy.ru. Проверено 17 декабря 2008.
  7. ↑ Montelukast use in children aged 2 to 5. UK Medicines Information Pharmacists Group.
  8. ↑ Современный взгляд на лечение больных полипозным риносинуситом в сочетании с бронхиальной астмой. Медафарм Холдинг. Проверено 29 декабря 2008.
  9. ↑ McMains, K. Christopher; Kountakis, Stilianos E. Medical and surgical considerations in patients with Samter's triad // OceanSide Publications, Inc. — American Journal of Rhinology, 2006. — Т. 20. — № 6. — С. 573-576.
  10. ↑ Аспириновая бронхиальная астма: патогенез, диагностика, лечение. БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНА. Проверено 17 декабря 2008.

Ссылки

См. также

 Просмотр этого шаблона Болезни органов дыхания (J00—J99), респираторные заболевания Болезни верхних дыхательных путей (также Инфекции верхних дыхательных путей, Простуда) Голова Шея Болезни нижних дыхательных путей Болезни бронхов Пневмония Интерстициальныеболезни лёгких Пневмокониоз (Асбестоз, Баритоз, Бокситный фиброз, Бериллиоз, Синдром Каплана, Халикоз, Лёгкое угольщика, Сидероз, Силикоз)Гиперсенситивный пневмонит (Багассоз, Биссиноз, Лёгкое птицевода, Лёгкое фермера) Другие болезнилёгких Болезни плевры и средостения Гнойные заболевания Болезни плевры Болезни средостения
Придаточные пазухи носа: СинуситНос: Ринит (Вазомоторный ринит, Атрофический ринит, Сенная лихорадка) · Полип носа · Искривление носовой перегородкиМиндалины: Тонзиллит (острый, хронический) · Аденоиды · Паратонзиллярный абсцесс · Ангина Людвига
Глотка: Фарингит (Острый фарингит)Гортань: Ларингит · Круп · ЛарингоспазмГолосовые связки: Узелки голосовых связокНадгортанник: ЭпиглоттитТрахея: Трахеит · Стеноз трахеи
острые: Острый бронхитхронические: Хронический бронхит · ХОБЛ · Эмфизема лёгких · Диффузный панбронхиолит · Бронхиальная астма (Астматический статус, Аспириновая бронхиальная астма, Бронхиальная астма тяжелого течения) · Бронхоэктатическая болезньнеуточнённые: Бронхит · Бронхиолит (Облитерирующий бронхиолит)
по возбудителю: Вирусная (ТОРС) · Бактериальная (Пневмококковая) · Микоплазменная · Лёгочные микозы (Аспергиллёз) · Паразитическая (Пневмоцистная)по механизму возникновения: Химическая пневмония (Синдром Мендельсона) · Аспирационная пневмония · Госпитальная пневмония · Внебольничная пневмония
Саркоидоз · Идиопатический фиброзирующий альвеолит · Экзогенный аллергический альвеолит · Лёгочный альвеолярный протеиноз · Альвеолярный микролитиаз
ОРДС · Отёк лёгких · Эозинофильная пневмония · Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз · Ателектаз · Лёгочная эмболия · Лёгочная гипертензия
Абсцесс лёгкого · Эмпиема плевры
Плеврит · Пневмоторакс · Лёгочный выпот (Гидроторакс, Гемоторакс, Хилоторакс)
Медиастинит · Опухоли средостения · Эмфизема средостения (Спонтанная эмфизема средостения)

dic.academic.ru

Аспириновая бронхиальная астма

Аспириновая бронхиальная астма

Аспириновая бронхиальная астма – это псевдоаллергическое хроническое воспаление дыхательных путей, обусловленное гиперчувствительностью к аспирину и другим нестероидным противовоспалительным средствам и проявляющееся заложенностью носа, ринореей, затруднением дыхания, кашлем, приступами удушья. Течение болезни тяжелое. Диагностика предусматривает тщательный анализ анамнестических данных и жалоб, оценку результатов физикального обследования, функции внешнего дыхания. Лечение основано на исключении нестероидных противовоспалительных препаратов, соблюдении специальной диеты, применении бронходилататоров, глюкокортикоидов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Аспириновая бронхиальная астма

Аспириновая бронхиальная астма – это особый вариант бронхиальной астмы, при котором развитие бронхоспастического синдрома обусловлено повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), в том числе к ацетилсалициловой кислоте, а также природным салицилатам. Возникающее при этом нарушение метаболизма арахидоновой кислоты приводит к появлению бронхоспазма и сужению просвета бронхов. Аспириновая бронхиальная астма имеет тяжелое течение, слабо реагирует на введение бронхолитиков и требует раннего назначения ингаляционных глюкокортикостероидов для предотвращения осложнений.

Встречается заболевание в основном у взрослых, причем чаще болеют женщины в возрасте 30-40 лет. Непереносимость НПВС наблюдается у 10-20% больных бронхиальной астмой, причем эти цифры увеличиваются при сочетании астмы с риносинуситами. Впервые гиперчувствительность к аспирину с развитием ларингоспазма и затрудненного дыхания была выявлена еще в начале XX века, вскоре после открытия и внедрения в клиническую практику ацетилсалициловой кислоты.

Причины аспириновой бронхиальной астмы

Возникновение аспириновой бронхиальной астмы обусловлено повышенной чувствительностью к аспирину и другим НПВС: диклофенаку, ибупрофену, индометацину, кетопрофену, напроксену, пироксикаму, мефенамовой кислоте и сулиндаку. Причем в большинстве случаев в отношении вышеперечисленных медикаментов отмечается перекрестная реакция, то есть при наличии повышенной чувствительности к аспирину в 50-100% случаев будет наблюдаться гиперчувствительность и к индометацину, сулиндаку и т. д.

Нередко гиперреакция с развитием бронхоспазма отмечается не только на лекарственные препараты, но и на природные салицилаты: помидоры и огурцы, апельсины и лимоны, яблоки и перец, некоторые ягоды (малина, клубника, земляника и др.), приправы (корица, куркума). Кроме того, повышенная чувствительность нередко развивается на желтый краситель тартазин, а также различные консервированные продукты, в состав которых входят производные салициловой и бензойной кислоты.

Механизм развития бронхоспазма и связанных с ним приступов удушья при аспириновой астме обусловлен не классической аллергией, а нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (зачастую такое нарушение генетически обусловлено) под действием нестероидных противовоспалительных препаратов. При этом в избытке образуются медиаторы воспаления – цистеиниловые лейкотриены, которые усиливают воспалительный процесс в дыхательных путях и приводят к развитию бронхоспазма, провоцируют избыточную секрецию бронхиальной слизи, повышают сосудистую проницаемость. Это позволяет считать данную патологию респираторной псевдоатопией (псевдоаллергией).

Кроме этого у больных происходит угнетение циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты с уменьшением образования простагландинов E, расширяющих бронхи и увеличением количества простагландинов F2a, суживающих бронхиальное дерево. Еще один патогенетический фактор, участвующий в развитии аспириновой бронхиальной астмы – усиление активности тромбоцитов при поступлении в организм нестероидных противовоспалительных средств. Повышенная агрегация тромбоцитов приводит к усиленному выделению из них таких биологически активных веществ, как тромбоксан и серотонин, вызывающих спазм бронхов, повышенную секрецию бронхиальных желез, нарастание отека слизистой оболочки бронхов и развитие бронхообструктивного синдрома.

Симптомы аспириновой бронхиальной астмы

Выделяют несколько вариантов течения аспириновой бронхиальной астмы – чистая аспириновая астма, аспириновая триада и сочетание гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам с атопической бронхиальной астмой.

Заболевание чаще всего развивается у больных, страдающих хроническим риносинуситом или астмой, нередко впервые появляясь на фоне вирусной или бактериальной инфекции при приеме в связи с этим какого-либо жаропонижающего средства. Обычно в течение 0,5-1 часа после попадания в организм аспирина или его аналогов появляется обильная ринорея, слезотечение, покраснение лица и верхней части грудной клетки, развивается приступ удушья, соответствующий классическому течению бронхиальной астмы. Нередко приступ сопровождается тошнотой и рвотой, болями в животе, снижением артериального давления с головокружением и обморочными состояниями.

При изолированной («чистой») аспириновой бронхиальной астме характерно развитие приступа удушья вскоре после приема НПВС при отсутствии других клинических проявлений и относительно благоприятном течении заболевания.

При аспириновой триаде отмечается сочетание признаков риносинусита (заложенность носа, насморк, головная боль), непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (боль в висках, ринорея, приступы чихания и слезотечения) и тяжелого прогрессирующего течения астмы с частыми приступами удушья, развитием астматического статуса.

При сочетании аспириновой и атопической бронхиальной астмы, наряду с аспириновой триадой, отмечаются признаки аллергических реакций с развитием бронхоспазма на попадание в организм пыльцы растений, бытовых и пищевых аллергенов, а также нередкие признаки поражения других органов и систем, в том числе явления рецидивирующей крапивницы, экземы, атопического дерматита.

Диагностика аспириновой бронхиальной астмы

Правильный диагноз при аспириновой бронхиальной астме можно установить при условии тщательного сбора анамнеза, установления четкой связи развития астматических приступов с приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, а также лекарственных препаратов, в состав которых входит аспирин, «природных» салицилатов и пищевого красителя тартазина.

Облегчает диагностику наличие у больных аспириновой бронхиальной астмой, так называемой аспириновой триады, то есть сочетания непереносимости НПВС, тяжелых приступов удушья и клинических признаков хронического полипозного риносинусита (подтверждаемых при проведении рентгенографии придаточных пазух носа и эндоскопическом исследовании носоглотки).

Для подтверждения диагноза информативны провокационные тесты с ацетилсалициловой кислотой и индометацином. Вводить НПВС можно перорально, назально или ингаляционно. Исследования должны проводиться только в специализированном медицинском учреждении, оснащенном средствами сердечно-легочной реанимации, так возможно развитие анафилактоидных реакций во время проведения провокационного теста. Проба считается положительной при появлении признаков удушья, нарушения носового дыхания, насморка, слезотечения и снижении ОФВ1 (объема форсированного выдоха за первую секунду) при исследовании функции внешнего дыхания.

Необходимо проведение дифференциальной диагностики аспириновой бронхиальной астмы с другими заболеваниями (атопическая астма, хроническая обструктивная болезнь легких, острые респираторные инфекции, туберкулезные и опухолевые поражения бронхов, сердечная астма и др.). При этом выполняются необходимые инструментальные и лабораторные исследования, в том числе рентгенография органов грудной клетки, КТ легких, бронхоскопия, спирометрия, УЗИ сердца, проводятся консультации пульмонолога, аллерголога-иммунолога, кардиолога, отоларинголога и других специалистов.

Лечение аспириновой бронхиальной астмы

Лечение больных аспириновой бронхиальной астмой проводится в соответствии с общими рекомендациями, разработанными для оказания помощи при различных вариантах бронхиальной астмы. Важно исключить употребление аспирина и других НПВС, а также продуктов питания, содержащих природные салицилаты. При необходимости по согласованию с лечащим врачом может быть разрешен прием относительно безопасных препаратов, например парацетамола.

Основные лекарственные средства, используемые для предупреждения приступов удушья у больных аспириновой бронхиальной астмой – ингаляционные глюкокортикостероиды (беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат), ингаляционные b2-агонисты длительного действия (формотерол и сальметерол), а также антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст, зилеутон). Кроме того, проводится плановое лечение хронических риносинуситов и назальных полипов.

В период обострения при приступе удушья назначаются быстродействующие ингаляционные b2-агонисты (сальбутамол, фенотерол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид), теофиллин, эуфиллин. При тяжелом течении аспириновой бронхиальной астмы используются пероральные и инъекционные глюкокортикостероиды, инфузионная терапия. При наличии сопутствующего хронического полипозного риносинусита может проводиться хирургическое лечение с эндоскопическим удалением полипов.

Share

mymednews.ru

Аспириновая бронхиальная астма — WiKi

История вопроса

Эпидемиология

Хотя убедительных данных о наследственной предрасположенности аспириновой астмы нет, имеются отдельные данные о нескольких семьях с повторяющимися случаями аспириновой астмы. Возникает в возрасте 30—50 лет, чаще у женщин. Составляет 9—22 %, а по последним данным — до 40 %, всех случаев бронхиальной астмы.[1] Складываясь из триады симптомов, аспириновая астма может порой не проявляться одним из своих симптомов, и тогда говорят о неразвёрнутой астматической триаде.[2]

Этиология

Основные провоцирующие факторы — аспирин и НПВП. Переносимость различных препаратов во многом зависит от антициклооксигеназной активности препарата. К препаратам с высокой активностью относятся салицилаты (ацетилсалициловая кислота — аспирин, салициловая кислота), полициклические кислоты (индометацин, толметин), ненасыщенные жирные кислоты (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота), эноловые кислоты (пироксикам). Степень реакции также зависит от дозы препарата и пути введения — при ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакции обычно максимальная.[1]

Приступы удушья могут быть связаны с употреблением в пищу фруктов и овощей, содержащих природные салицилаты, а также консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов. У некоторых тем не менее эти реакции маскируются противоастматическими и противоаллергическими препаратами.[2]

Имеются исследования роли наследственности: Lockey et al. в 1973 году наблюдал 2 семьи, в одной из которых заболеваемость аспириновой астмой напоминало аутосомно-рецессивный тип наследования, а Von Maur et al. в 1974 году описал семейный случай с предположительно аутосомно-доминантным типом наследования. Miller в 1971 году описал случай у сестёр. Jinnai et al. в 2004 году исследовал генотипы 198 больных аспириновой астмы и 274 лиц контрольной группы и обнаружил корреляцию заболевания с однонуклеотидной заменой гуанина на аденин в 5'-конце промотора гена рецептора простагландина E (PTGER2, 14q22), в зоне, ответственной за связыванием с белком STAT1, активирующим транскрипцию. Akahoshi et al. в 2005 году обнаружил связь аспириновой астмы и однонуклеотидной замены гена маркера Th2-хелперов (TBX21, 17q21.3). Эта же мутация коррелирует и с полипозом носа.[3]

Патогенез

  Метаболизм арахидоновой кислоты. Синие стрелки — участие фермента, красные стрелки — блокирование

Среди медиаторов воспаления, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение при аспириновой астме имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества вызывают также отёк и гиперреактивность бронхов, гиперсекрецию слизи.

Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается из мембран клеток воспаления при их активации. Она представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту. Её метаболизм представляет собой каскад ферментативных реакций:

  • Под действием циклооксигеназной системы из арахидоновой кислоты образуются простагландины и тромбоксаны, а с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы она окисляется до лейкотриенов. Для работы 5-липоксигеназы требуется 5-липоксигеназ-активирующий белок, связанный с мембраной. 5-липоксигеназа после окисления одной молекулы арахидоновой кислоты в лейкотриены разрушается и инактивируется.
  • Образующийся сразу после окисления лейкотриен А4 (ЛТА4) — нестабильный эпоксид, под действием фермента ЛТА4-гидролазы присоединяет воду и превращается в лейкотриен В4 (ЛТВ4), а при помощи фермента ЛТА4-синтазы соединяется с глутатионом, вследствие чего образуется цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4).
  • ЛТС4 в свою очередь с помощью γ-глютамилтрансферазы превращается в ЛТD4
  • Далее под действием дипептидаз ЛТD4 переходит в ЛТЕ4, который подвергается дальнейшему метаболизму.

Эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги синтезируют преимущественно ЛТС4, тогда как нейтрофилы — преимущественно ЛТВ4. У человека небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизмененном виде с мочой.

ЛТВ4 предположительно участвуют в привлечении и активации клеток воспаления, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4 играет важную роль в развитии гнойного воспаления, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний. Однако в исследованиях показано, что при астме назначение антагонистов рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на раннюю и отсроченную фазы реакции на воздействие антигена. При аспириновой бронхиальной астме повышено содержание ЛТЕ4 в моче приблизительно в 3—6 раз и ЛТС4 в назальном секрете по сравнению с другими формами бронхиальной астмы, что вызывается провокацией аспирином.[1]

Лейкотриены связываются с рецепторами плазматических мембранах клеток. Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов:[4]

  1. Рецептор LT1 к лейкотриенам ЛТC/D/E4. Расположен на гладкой мускулатуре бронхов и опосредует бронхоспазм
  2. Рецептор LT2 к ЛТC/D/E4. Играет роль в изменении сосудистой проницаемости, опосредует отёк
  3. Рецептор к ЛТB4. Опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов

В дыхательных путях обнаруживают персистирующее воспаление, характерны эозинофилия, нарушение целостности бронхиального эпителия, усиленная продукция цитокинов и молекул адгезии. Также в дыхательных путях повышается экспрессия интерлейкина-5 (IL-5). Он стимулирует хемотаксис эозинофилов и увеличивает их продолжительность жизни. Активация цистеинилового лейкотриенового каскада возможно связана с полиморфизмом гена LTC4-синтазы, обнаруживаемого примерно у 70 % пациентов.[5] Cowburn et al. в 1998 году, исследуя бронхиальные биоптаты больных аспириновой и «неаспириновой» астмой и здоровых людей, обнаружил, что количество клеток, продуцирующих ЛТС4-синтазу у больных аспириновой астмой в 5 раз больше чем у больных «неаспириновой астмой» и в 18 раз больше чем у здоровых людей.[3]

Фермент циклооксигеназа представлена двумя формами: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Неселективные НПВП способствуют тому, что из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, вызывающие дальнейшие реакции. Теоретически при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) часть арахидоновой кислоты расходуется в реакции с ЦОГ-1, однако эти НПВП могут также вызывать реакции у 6—30 % пациентов с непереносимостью НПВП.[2]

Тромбоцитарная теория. Обнаружено также, что тромбоциты больных аспириновой астмой активируются in vitro под действием НПВП, что ведёт к освобождению цитотоксических и провоспалительных медиаторов из тромбоцитов, и это нехарактерно для тромбоцитов здоровых лиц. Блокада циклооксигеназы под действием НПВП приводит к угнетению продукции простагландина Н2. Авторы этой теории связывают его снижение с активацией тромбоцитов у больных асприновой астмы.[1]

Клиническая картина

Одним из наиболее ранних проявлений аспириновой астмы является нарушение функции эндокринной и иммунной систем. У женщин могут быть различные нарушения менструального цикла, невынашивание беременности, раннее наступление менопаузы. У каждого шестого больного выявляется патология щитовидной железы.[6]

Для аспириновой астмы характерно тяжёлое упорное течение заболевания.

Наиболее часто аспириновая астма начинается с длительного ринита, в 20—25 % случаях переходящего в полипозную риносинусопатию. Её проявления: ринорея, заложенность носа, отсутствие восприятия запахов, боли в проекции придаточных пазух носа, головные боли. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на приём НПВП. Часто приступы удушья начинают беспокоить после хирургических вмешательств (полипэктомия, радикальные операции на придаточных пазухах носа). Назальные симптомы обычно протекают тяжело и плохо поддаются терапии.

Непереносимость аспирина проявляется в виде покраснения лица, удушья, кашля, ринита, конъюнктивита, уртикарных высыпаний, отёка Квинке, подъёма температуры, диареи, боли в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжёлыми проявлениями является астматический статус, остановка дыхания, потеря сознания и шок.

В 1919 году Francis отметил, что фенацетин не вызывает побочных реакций у лиц с непереносимостью аспирина. Он сходен по механизму действия с парацетамолом, но в настоящее время его применение ограничено из-за побочных явлений. Парацетамол хорошо переносится и не вызывает бронхоспазма. Назначая парацетамол больным аспириновой астмой, следует назначать не более 500 мг и наблюдать за больным в течение 2—3 часов, так как у 5 % больных могут возникать приступы удушья и на парацетамол.[1]

Диагностика

Так же как и при других формах бронхиальной астмы, проводят сбор жалоб и анамнеза, физикальное исследование, оценку функции внешнего дыхания с измерением объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ).

Обычно при сборе анамнеза ответом на вопрос о переносимости аспирина или НПВС пациенты указывают предшествовавшие реакции. Отсутствие подобных указаний связано с относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам, одновременным приёмом медикаментов, устраняющих вызванных НПВП бронхоспазм (к ним относятся антигистаминные препараты, симпатомиметики, препараты теофиллина), а также с замедленной реакцией на НПВП или их редким приёмом. При уточнении эффекта теофедрина, больные отмечают его неэффективность, а иногда — двухстадийное действие: вначале наступает некоторое уменьшение одышки, а затем одышка вновь нарастает, что связано с присутствием в теофедрине амидопирина.[1] Следует также уточнять, имел ли место приём комбинированных препаратов, содержащих НПВП: андипал, баралгин, спзаган и др. содержат анальгин, индовазин — индометацин, цитрамон и др. — ацетилсалициловую кислоту и т. д.

Существует также провокационная аспириновая проба, однако она не рекомендована к широкому применению вследствие высокого риска опасных для жизни последствий. Проба может проводиться только в учреждениях, оснащённых набором для проведения сердечно-лёгочной реанимации и у пациентов ОФВ1 которых составляет не менее 70 % от должных (или индивидуальных лучших) величин.[5]

Лечение

Профилактические мероприятия

Категорически исключается аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты вне зависимости от их селективности, гидрокортизона гемисукцинат.[5] Следует также принимать парацетамол с осторожностью.[1]

Из пищевого рациона исключаются следующие продукты:[2]

  • Консервы, продукты длительного хранения
  • Гастрономические изделия: колбасы, колбасные изделия, ветчина, буженина и т. д.
  • Содержащие природные салицилаты фрукты (яблоки, абрикосы, апельсины, грейпфрут, лимоны, виноград, персики, дыни, сливы, ежевика, малина, клубника, вишня, чёрная смородина, чернослив, изюм), орехи (миндаль), овощи (артишок, помидоры, огурцы, перец)
  • Пиво
  • Тартразин - кислый жёлтый краситель Е102 - подобен по своей химической структуре аспирину; нередко используется в фармацевтической промышленности. Не следует принимать препараты (таблетки, драже) жёлтого цвета или покрытые оболочкой жёлтого цвета. Тартразин часто входит в состав теста кексов, тортов, пирожных, крема жёлтого цвета, фруктовых напитков, конфет, мармелада и драже.
  • Не рекомендуется употребление продуктов, содержащих пищевые красители (тартразин Е102, желто-оранжевый S Е110, азорубин Е122, амарант Е123, красная кошениль Е124, эритрозин Е127, бриллиантовая чернь BN E151) ароматизаторы (глутаматы В 550-553), консерванты (сульфиты и их производные Е220-227, нитриты Е249-252, производные бензойной кислоты Е210-219), антиоксиданты (Е321).

Медикаментозное лечение

Для лечения аспириновой астмы, как и при других формах бронхиальной астмы, используются бронходилататоры и препараты базисной терапии, причём ингаляционные глюкокортикостероиды занимают лидирующее место в терапии. Для лечения ринита используются назальные глюкокортикостероиды: альдецин (в основе — беклометазон), фликсоназе (флутиказон), назонекс (мометазон). Ввиду преимущества тяжёлого течения, чаще, чем при других формах бронхиальной астмы возникает необходимость в использовании системных глюкокортикостероидов.

Преимущественно при аспириновой астме используются антагонисты лейкотриеновых рецепторов. К ним относят зафирлукаст (Аколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (Сингуляр, субстанция МЛ-0476). Они имеют срдоство к рецепторам ЛТD4 и ЛТE4, тем самым блокируют эти рецепты от активации лейкотриенами.[4] Результаты исследований указывают, что эти препараты быстро устраняют бронхиальную обструкцию, создаваемую лейкотриенами вследствие активации 5-липоксигеназной ферментной системы.

Зафирлукаст при назначении внутрь приводит к значительному увеличению ОФВ1 даже у пациентов, резистентных к ИГКС. Исследования показали, что подключение зафирлукаста к терапии аспириновой астмы способствует улучшению показателей функции лёгких, уменьшению ночных приступов удушья в сравнении с плацебо. Этот препарат эффективен как в монотерапии, так и в сочетании с другими базисными препаратами. Проводились также исследования у пациентов, получающих пероральные ГКС. Таким образом зафирлукаст способствует эффективному контролю над симптомами астмы и оказывает аддитивный клинический эффект, что позволяет уменьшить дозу ИГКС.[1]

Knorr BA et al, в исследованиях 1998, 2000 годов показали хорошую переносимость препарата Монтелукаст у детей от 2 до 5 лет, а также значимые различия по сравнению с плацебо по таким конечным точкам, как количество дней с симптомами, потребность в β2-агонистах, эозинофилия крови, а также динамика ОФВ1.[7]

Десенситизация аспирином

Возникают случаи, когда нельзя отказаться от аспирина и НПВП по жизненным показаниям (ИБС, ревматические болезни), и тогда проводят десенситизацию аспирином. Это метод воздействия на патогенетический механизм заболевания, основанный на феномене развития невосприимчивости больного к повторным дозам НПВП в период 24—72 часов после приступа удушья, вызванного первой дозой. Stevenson показал, что метод улучшает контроль симптомов риносинусита и бронхиальной астмы. Десенситизацию проводят больным при необходимости назначения НПВП при других состояниях (ИБС, ревматические болезни). Схему терапии подбирают индивидуально. Начинают с 5—10 мг аспирина, достигают дозы 650 мг и выше, затем в течение длительного времени вводят поддерживающие дозы аспирина, составляющие 325—650 мг в сутки. Проводят в стадию ремиссии бронхиальной астмы, противопоказаниями для проведения также являются кровоточивость, язвенная болезнь, тяжёлые заболевания печени и почек, беременность.[1]

Хирургическое лечение

В качестве хирургического метода используется эндоскопическая полипэктомия — удаление полипов из носовой полости. Цели и задачи операции: восстановление свободного носового дыхания, удаление полипозной ткани, максимальное сохранение здоровой слизистой оболочки. Чаще выполняется коагулирующей петлёй, перерезанием ножки полипа. Метод травматичный, так как при случайном прикосновении повреждается и здоровая ткань. Более щадящий и эффективный метод оперативного лечения — эндоскопическая эндоназальная операция с использованием полой присасывающей трубки, внутри которой вращается лезвие. Исследуется также методика лазерной деструкции полипов.[8]

McMains, K. Christopher; Kountakis, Stilianos E., использовавшие в своих исследованиях эндоскопический метод удаления полипов показали, что полипэктомия идёт на пользу больным, однако пациенты, получавшие десенситизацию аспирином, не нуждаются в оперативном вмешательстве по крайней мере в течение 2 лет.[9]

Прогноз

Прогноз при аспириновой астме такой же, как при других формах эндогенной бронхиальной астмы. Отказ от аспирина не приводит к выздоровлению, но снижает частоту приступов удушья.[10]

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Княжеская Н. П. Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов // РМЖ. — 2000. — Т. 8, № 12.
  2. ↑ 1 2 3 4 Лечение аспириновой бронхиальной астме в ЦВЛ "Беловодье". Проверено 28 декабря 2008.
  3. ↑ 1 2 Asthma, nasal polyps, and aspirin intolerance. OMIM. Проверено 29 ноября 2008.
  4. ↑ 1 2 Голубев Л. А., Бабак С. Л., Григорьянц Г. А. Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы // Южно-Российский медицинский журнал. — 2001. — № 1-2.
  5. ↑ 1 2 3 Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы = Global Initiative for Asthma. — 2006. — 106 с.
  6. ↑ Аспириновая бронхиальная астма. Medy.ru. Проверено 17 декабря 2008.
  7. ↑ Montelukast use in children aged 2 to 5. UK Medicines Information Pharmacists Group.
  8. ↑ Современный взгляд на лечение больных полипозным риносинуситом в сочетании с бронхиальной астмой. Медафарм Холдинг. Проверено 29 декабря 2008.
  9. ↑ McMains, K. Christopher; Kountakis, Stilianos E. Medical and surgical considerations in patients with Samter's triad // OceanSide Publications, Inc. — American Journal of Rhinology, 2006. — Т. 20, № 6. — С. 573-576.
  10. ↑ Аспириновая бронхиальная астма: патогенез, диагностика, лечение. БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНА. Проверено 17 декабря 2008.

Ссылки

См. также

ru-wiki.org

Аспириновая бронхиальная астма

Н.П. КняжескаяКафедра госпитальной терапии п/ф РГМУ

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты. При наличии предрасположенности это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы обычно сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая частично или полностью обратима (спонтанно или под влиянием лечения). Термин "аспириновая астма" (АА) обозначает определенный клинико-патогенетический вариант, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

История вопроса

Аспирин внедрен в клиническую практику в 1899 г. как анальгезирующее и жаропонижающее средство. И уже в 1903 г. Dr. Franke (Германия) описал у себя аллергическую реакцию на прием аспирина в виде ларингоспазма и шока. В 1905 г. Barnett описал и опубликовал два случая затрудненного дыхания на фоне приема аспирина. В 1919 г. Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину. В 1922 г. Widal впервые установил зависимость между непереносимостью аспирина, полипозным ринитом и бронхиальной астмой. В 1968 г. Samter и Beers снова описали этот симптомокомплекс, который назвали "аспириновой триадой". С этого времени стало известно много нового об эпидемиологии, клинических проявлениях и патофизиологии непереносимости аспирина и других НПВП у больных бронхиальной астмой. Ключевым является ворос о том, почему только у части больных бронхиальной астмой наблюдается непереносимость НПВП. Открытие цистенил-лейкотриенов и их участие в патогенезе бронхиальной астмы во многом объясняет патогенез аспириновой триады.

Клиническая картина

Термин "аспириновая астма" используется для обозначения клинической ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются НПВП, в том числе и ацетилсалициловая кислота. АА, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП. Нередко АА сочетается с атопической, однако может наблюдаться и как изолированная форма заболевания. АА характеризуется тяжелым упорным течением. Больные АА довольно часто попадают в реанимационные отделения - по данным ряда авторов, чаще, чем больные с другими клинико-патологическими вариантами бронхиальной астмы. Течение риносинусита у данной категории больных бронхиальной астмой имеет свои особенности. Наиболее часто АА дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию. Аспириновая риносинусопатия проявляется ринореей, заложенностью носа, отсутствием восприятия запахов, болью в проекции придаточных пазух носа, головной болью. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на прием НСПВП. Нередко первые приступы удушья у данной категории больных возникают после хирургических вмешательств, например полипэктомий, радикальных операций на придаточных пазухах носа и др. В отдельных случаях полипозом поражаются и другие слизистые - желудка, мочеполовой системы. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены. Назальные симптомы, как правило, резко выражены и плохо поддаются терапии. Обычно используются топические, а иногда и системные глюкокортикостероиды, но они часто недостаточно эффективны, и больным регулярно проводится хирургическое лечение. Больные АА не переносят аспирин и другие НПВП, и эта непереносимость проявляется покраснением лица, потерей сознания, приступами удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарными высыпаниями, отеком Квинке, подъемом температуры, диареей, болью в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на аспирин являются астматический статус, остановка дыхания и шок.

Эпидемиология

Нет убедительных данных о наследственной предрасположенности к АА, однако исследования в этой области проводятся, так как имеются наблюдения нескольких семей, в которых бронхиальная астма сочетается с непереносимостью аспирина. Заболевание возникает в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют женщины. Больные АА составляет 9 - 22% всех больных бронхиальной астмой.

Патогенез

Клетки, участвующие в воспалении и находящиеся в дыхательных путях, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки, а также посылают "сигналы" другим клеткам, тем самым привлекая и активируя их. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества могут оказывать и другие существенные воздействия, например, вызывать отек, гиперреактивность бронхов и изменять секрецию слизи. Так называемые медленно реагирующие субстанции (МРС-А) были открыты Felberg и Kellaway в 1938 г., когда эти исследователи ввели яд кобры в легкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается не связанный с действием гистамина спазм бронхов, который возникал медленнее и продолжался более дллительно. Хотя еще в 1960-х годах Brockehurst и соавт. сделали вывод о том, что вещество МРС-А является исключительно важным медиатором аллергии, Smuelsson и его коллегам, установившим структуру МРС-А, пришлось дождаться проявления более качественных аналитических методов. После того как выяснилось, что на самом деле МРС-А является лейкотриеном, были предприняты значительные усилия, направленные на уточнение биологических свойств лейкотриенов и разработку лекарственных препаратов, являющихся их антагонистами и ингибиторами синтеза. Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается при иммунологической или неиммунологической стимуляции различных клеток, участвующих в воспалении. Арахидоновая кислота может подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям как с помощью циклооксигеназной системы (с образованием простагландинов и тромбоксанов), так и с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы (с образованием лейкотриенов). Для функционирования 5-липоксигеназ требуется связанный с мембраной белок, называемый 5-липоксигеназактивирующим белком. Первоначально предполагалось, что этот фермент необходим для связывания с энзимами 5-липоксигеназы, однако теперь считается, что он, по-видимому, является контактным белком для арахидоновой кислоты. Как только 5-липоксигеназа превратит арахидоновую кислоту в лейкотриены, она разрушается и инактивируется. Естественным промежуточным продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5-липоксигеназы является лейкотриен А4 (ЛТА4) - нестабильный эпоксид, который затем, соединяясь с водой, может превращаться неэнтиматическим путем в дигидроксикислый лейкотриен В4 (ЛТВ4) или, соединяясь с глутатионом, - в цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4). Далее ЛТС4 с помощью гамма-глютамилтранферазы превращается в ЛТД4 и затем с помощью дипептидаз - в ЛТЕ4. ЛТЕ4 подвергается дальнешим метаболическим превращениям. У человека, однако, небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизменном виде с мочой. Это наблюдение оказалось весьма полезным для осуществления контроля за процессом выработки лейкотриенов при бронхиальной астме и других заболеваниях. Соотношение между ЛТВ4 и цистеиновыми лейкотриенами колеблется от клетки к клетке. Синтезировать ЛТС4 способны эозинофилы,

базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги: нейтрофилы синтезируют преимущественно ЛТВ4. Рецепторы для ЛТВ4 и для цистеиновых лейкотриенов различны. Основное действие ЛТВ4, по-видимому, состоит в привлечении и активации клеток, участвующих в воспалении, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4, как считается, играет важную роль в развитии гнойного воспаления, возможно, он также имеет существенное значение в развитии воспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита. Однако его роль в патогенезе бронхиальной астмы вызывает сомнение и остается неясной. Показано, что антагонисты рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на нарушения функции дыхания, возникающие во время ранней отсроченной реакции больных бронхиальной астмой на "провокацию" антигеном. В патогенезе АА в настоящее время ключевая роль отодится нарушению метаболизма арахидоновой кислоты. В нем принимают участие три группы ферментов циклоксигеназы (ЦО), липоксигеназы (ЛО) и моноксигеназы. Продуктами 5-липоксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты являются лейкотриены ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4, которые считаются наиболее мощными бронхоконстрикторами (в совокупности они составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии). ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 играют ключевую роль в воспалительной реакции при бронхиальной астме. Они не только являются бронхоконстрикторами, но и увеличивают сосудистую проницаемость, усиливая отек слизистой бронхов, вызывают повышенную секрецию слизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиального содержимого. Конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего времени не обнаружен, однако известно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами ЦО, происходит "переключение" метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липоксигеназный путь. Установлено также, что интенсивность приступа удушья, вызванного приемом НПВП, в значительной степени обусловлена выраженностью циклоксигеназного действия данного препарата. Подчеркивая роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе АА, следует отметить повышенное содержание ЛТЕ4 (приблизительно в 3-6 раз) в моче и ЛТС4 в назальном секрете в сравнении с другими вариантами бронхиальной астмы. Провокация аспирином резко повышает количество ЛТЕ4 и ЛТС4 в моче, назальном секрете и в бронхиальном лаваже. Представляет также большой интерес тромбоцитарная теория развития АА. Было обнаружено, что тромбоциты больных АА в отличие от тромбоцитов здоровых активируются in vitro под действием НПВП, что проявляется увеличением хемилюминесценции и дегрануляции клеток с выбросом цитотоксических и провоспалительных медиаторов. Другие же клетки периферической крови не активировались под действием НПВП in vitro. Как известно, блокада ЦО, вызванная НПВП, приводит к угнетению продукции простагландина (ПГ) Н2. Авторы тромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного ПГ играет важную роль в активации тромбоцитов у больных АА. В подавляющем большинстве работ не было выявлено участие реагинового механизма в развитии аспиринового удушья. Имеются лишь единичные сообщения об обнаружении специфических lgE-антител к дериватам аспирина.

Диагностика

Важное значение в постановке диагноза АА имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. У части пациентов могут быть четкие указания на развитие приступа удушья после применения НПВП. Отсутствие у ряда больных АА указаний на непереносимость НПВП, как правило, обусловлено слуедующими причинами: относительно низкой степенью гиперчувствительности к препаратам с антициклоксигеназным действием, одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НСПВП, например антигистаминных, симпатомиметических средств, препаратов теофиллина, замедленной реакцией больного на НПВП, редким приемом НПВП. Однако определенная часть больных АА не принимает НПВП, и приступы удушья у них могут быть связаны с употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с использованием ацетилсалициловой кислоты продуктов.

Следует отметить, что значительная часть больных не осведомлена о том, что различные НПВП входят в состав таких часто используемых комбинированных препаратов, как цитрамон, пенталгин, седалгин, баралгин и др. Важно задать больному бронхиальной астмой вопрос об эффективности применения теофедрина для купирования приступа удушья. Больные АА обычно указывают на неэффективность теофедрина, либо отмечаеют его двухстадийное действие: вначале наступает некоторое уменьшение бронхоспазма, а затем бронхоспазм вновь нарастает из-за присутствия в теофедрине амидопирина и фенацетина. Интенсивность реакции на НПВП зависит от степени чувствительности больного к препарату, она также тесно коррелирует с антициклоксигеназной активностью данного препарата. По данным ряда авторов, наибольшую ингибиторную активность в отношении ЦО среди НПВП проявляет индометацин. Чем сильнее антициклоксигеназное действие НПВП, тем интенсивнее симптомы непереносимости данной группы препаратов. Интенсивность реакции также коррелирует с дозой принятого медикамента. Важную роль играет и способ применения НПВП. При ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакции обычно максимальная. Таким образом, в постановке диагноза АА большая роль отводится сбору анамнеза и анализу клинических проявлений болезни. Для подтверждения диагноза АА в настоящее время могут применяться провокационные тесты in vivo или же in vitro. При выполнении провокационного теста in vivo используют или прием аспирина внутрь, или ингалируют в нарастающих концентрациях водорастворимый аспирин - лизин-аспирин с последующим мониторированием показателей бронхиальной проходимости. В связи с возможностью развития приступа удушья данное исследование может проводиться только специалистом. Необходимы оснащение и наличие обученного персонала, готового оказать экстренную помощь при развитии бронхоспазма. Показанием для провокационного теста с аспирином является необходимость уточнения клинико-патогенетического варианта астмы. К провокационному тесту допускаются больные, у которых объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) составляет не менее 65-70% от должных величин. Помимо низких показателей функции внешнего дыхания противопоказаниями к провокационным тестам являются также необходимость частого приема симпатомиметиков, деменция, беременность и выраженная кровоточивость. Антигистаминные препараты снижают чувствительность больного к аспирину, поэтому их отменяют не менее чем за 48 ч до начала теста. Симпатомиметики и препараты теофиллина отменяют в зависимости от их фармакокинетических свойств, например, сальметерол следует отменить не менее чем за 24 ч до начала теста. В настоящее время разрабатывается методика лабораторной диагностики АА, основанная на определении ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже. Следует отметить, что при проведении провокационных тестов с лизин-аспирином у больных АА резко повышается содержание ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже. По-видимому, в ближайшее время будут рекомендованы определенные стандарты в диагностике данного варианта бронхиальной астмы.

Лечение

В настоящее время в лечении бронхиальной астмы, в том числе и аспириновой, основная роль отводится длительному приему противоастматических противовоспалительных лекарств. Для подбора адекватной противовоспалительной терапии важно определить тяжесть течения бронхиальной астмы. Ни один тест не позволяет точно классифицировать степень тяжести бронхиальной астмы, однако комбинированная оценка симптомов и показателей функции внешнего дыхания дает представление о тяжести заболевания. Было показано, что оценка течения бронхиальной астмы, основанная на клинических проявлениях болезни, связана с показателями степени воспаления дыхательных путей. В зависимости от уровня обструкции и степени ее обратимости астму по степени тяжести подразделяют на интермиттирующую, легкую персистирующую (хронического течения), средней тяжести (умеренную) и тяжелую. При лечении астмы в настоящее время применяют "ступенчатый" подход,

при котором интенсивность терапии повышается по мере увеличения степени тяжести астмы. Наиболее часто используемыми препаратами вне обострения бронхиальной астмы являются ингаляционные кортикостероиды, доза которых зависит от степени тяжести астмы, недокромил-натрий и кромогликат натрия, теофиллины длительного действия и пролонгированные симпатомиметики. Обычно больным АА необходимы высокие поддерживающие дозы ингаляционных кортикостероидов: назальные симптомы также требуют длительного лечения топическими стероидами. В данной группе больных часто приходится прибегать к назначению системных стероидов, поэтому разрабатываются различные патогенетические подходы к терапии АА. Одним из патогенетических методов лечения АА является проведение десенситизации аспирином. Метод основан на феномене развития толерантности больного АА к повторному воздействию НПВП в период 24-72 ч после удушья, вызванного приемом НПВП. Stevenson показал, что десенситизация аспирином позволяет контролировать симптомы риносинусита и бронхиальной астмы. Десенситизацию аспирином проводят также больным при необходимости назначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). Десенситизация проводится по различным схемам, которые подбираются индивидуально, в стационаре и только врачом, владеющим данной методикой. Десенситизацию начинают с дозы 5-10 мг и доводят ее до650 мг и выше, поддерживающие дозы составляют 325-650 мг/сут. Противопс сазанием к проведению десенситизаци i аспирином являются обострение бронх 1альной астмы, кровоточивость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелые заболевания печени и почек, беременность. Исследования последних лет показали, что мехнизм десенситизации связан с нечувствительностью рецепторов воздухоносных путей к биологическим эффек- там лейкотриенов. Поэтому в настоящее время в терапии больных АА большое значение придается антагонистам лейкотриеновых рецепторов. Доказана клиническая эффективность препаратов сингуляр монтелукаст и зафирлукаст в терапии больных АА. В проведенных исследованиях добавление антагонистов лейкотриенов к терапии бронхиальной астмы приводит к выраженному в сравнении с плацебо возрастанию ОФВ1 улучшению показателей пиковой скорости выдоха в утренние и вечерние часы, уменьшению ночных приступов удушья. Показан также хороший эффект антагонистов лейкотриенов при использовании в комбинации со стероидами и /или пероральными стероидами. Таким образом, в настоящее время мы можем сказать, что появился класс препаратов, которые влияют на патогенетическое звено АА и дают выраженный клинический эффект.

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Приложение к журналу "Пульмонология". - М., 1996:196. 2. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997. 3. Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. NEnglJMed 1990; 32'3:1033- 89. 4. British Thoracic Sosiety, et al. Guidelines on the management of asthma. Thorax 1993;48 (2 suppl):SI-S24. 5. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al (eds), Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London Academic press, 1993; pp 3-25. 6. Holgate S., Dahlen S-E. SRS-A to Leukotrienes, 1997. 7. Stevenson DD. Desensitization of aspirin - sensitive astmatics: a theraputic alternative? J Asthma 1983;20 (Suppl l):31-8.Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

 

 

www.nedug.ru

Аспириновая бронхиальная астма — Медицинская википедия

Аспириновая бронхиальная астма — вариант эндогенной или смешанной бронхиальной астмы, при которой одним из факторов, способствующих сужению бронхов, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе и ацетилсалициловая кислота. Складывается из триады симптомов (триада Фернана-Видаля): полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП.

История вопроса

В 1903 году, через 4 года после внедрения аспирина, Franke (Германия) наблюдал у себя реакцию в виде ларингоспазма и шока на приём аспирина. В 1905 году Barnett сообщил о 2 случаях удушья на аспирин. В 1919 году Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину, а в 1922 году Widal впервые установил зависимость всех симптомов триады. В 1968 году Samter и Beers описали симптомокомплекс и назвали «аспириновой триадой».

Параллельно с этим развивалось представление и о патогенезе заболевания. В 1938 году была открыта медленнореагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А), когда Felberg и Kellaway вводили яд кобры в лёгкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается бронхоспазм, не связанный гистамином, с более медленным развитием и более длительный. В 1960-х годах Brockehurst et al. заявили об исключительной важности МРС-А как медиатора аллергических реакций. Исследование химической структуры МРС-А показало, что её компоненты являются лейкотриенами.

Эпидемиология

Хотя убедительных данных о наследственной предрасположенности аспириновой астмы нет, имеются отдельные данные о нескольких семьях с повторяющимися случаями аспириновой астмы. Возникает в возрасте 30—50 лет, чаще у женщин. Составляет 9—22 %, а по последним данным — до 40 %, всех случаев бронхиальной астмы. Складываясь из триады симптомов, аспириновая астма может порой не проявляться одним из своих симптомов, и тогда говорят о неразвёрнутой астматической триаде.

Этиология

Основные провоцирующие факторы — аспирин и НПВП. Переносимость различных препаратов во многом зависит от антициклооксигеназной активности препарата. К препаратам с высокой активностью относятся салицилаты (ацетилсалициловая кислота — аспирин, салициловая кислота), полициклические кислоты (индометацин, толметин), ненасыщенные жирные кислоты (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота), эноловые кислоты (пироксикам). Степень реакции также зависит от дозы препарата и пути введения — при ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакции обычно максимальная.

Приступы удушья могут быть связаны с употреблением в пищу фруктов и овощей, содержащих природные салицилаты, а также консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов. У некоторых тем не менее эти реакции маскируются противоастматическими и противоаллергическими препаратами.

Имеются исследования роли наследственности: Lockey et al. в 1973 году наблюдал 2 семьи, в одной из которых заболеваемость аспириновой астмой напоминало аутосомно-рецессивный тип наследования, а Von Maur et al. в 1974 году описал семейный случай с предположительно аутосомно-доминантным типом наследования. Miller в 1971 году описал случай у сестёр. Jinnai et al. в 2004 году исследовал генотипы 198 больных аспириновой астмы и 274 лиц контрольной группы и обнаружил корреляцию заболевания с однонуклеотидной заменой гуанина на аденин в 5'-конце промотора гена рецептора простагландина E (PTGER2, 14q22), в зоне, ответственной за связыванием с белком STAT1, активирующим транскрипцию. Akahoshi et al. в 2005 году обнаружил связь аспириновой астмы и однонуклеотидной замены гена маркера Th2-хелперов (TBX21, 17q21.3). Эта же мутация коррелирует и с полипозом носа.

Патогенез

Среди медиаторов воспаления, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение при аспириновой астме имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества вызывают также отёк и гиперреактивность бронхов, гиперсекрецию слизи.

Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается из мембран клеток воспаления при их активации. Она представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту. Её метаболизм представляет собой каскад ферментативных реакций:

  • Под действием циклооксигеназной системы из арахидоновой кислоты образуются простагландины и тромбоксаны, а с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы она окисляется до лейкотриенов. Для работы 5-липоксигеназы требуется 5-липоксигеназ-активирующий белок, связанный с мембраной. 5-липоксигеназа после окисления одной молекулы арахидоновой кислоты в лейкотриены разрушается и инактивируется.
  • Образующийся сразу после окисления лейкотриен А4 (ЛТА4) — нестабильный эпоксид, под действием фермента ЛТА4-гидролазы присоединяет воду и превращается в лейкотриен В4 (ЛТВ4), а при помощи фермента ЛТА4-синтазы соединяется с глутатионом, вследствие чего образуется цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4).
  • ЛТС4 в свою очередь с помощью γ-глютамилтрансферазы превращается в ЛТD4
  • Далее под действием дипептидаз ЛТD4 переходит в ЛТЕ4, который подвергается дальнейшему метаболизму.

Эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги синтезируют преимущественно ЛТС4, тогда как нейтрофилы — преимущественно ЛТВ4. У человека небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4 экскретируется в неизмененном виде с мочой.

ЛТВ4 предположительно участвуют в привлечении и активации клеток воспаления, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4 играет важную роль в развитии гнойного воспаления, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний. Однако в исследованиях показано, что при астме назначение антагонистов рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на раннюю и отсроченную фазы реакции на воздействие антигена. При аспириновой бронхиальной астме повышено содержание ЛТЕ4 в моче приблизительно в 3—6 раз и ЛТС4 в назальном секрете по сравнению с другими формами бронхиальной астмы, что вызывается провокацией аспирином.

Лейкотриены связываются с рецепторами плазматических мембранах клеток. Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов:

  1. Рецептор LT1 к лейкотриенам ЛТC/D/E4. Расположен на гладкой мускулатуре бронхов и опосредует бронхоспазм
  2. Рецептор LT2 к ЛТC/D/E4. Играет роль в изменении сосудистой проницаемости, опосредует отёк
  3. Рецептор к ЛТB4. Опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов

В дыхательных путях обнаруживают персистирующее воспаление, характерны эозинофилия, нарушение целостности бронхиального эпителия, усиленная продукция цитокинов и молекул адгезии. Также в дыхательных путях повышается экспрессия интерлейкина-5 (IL-5). Он стимулирует хемотаксис эозинофилов и увеличивает их продолжительность жизни. Активация цистеинилового лейкотриенового каскада возможно связана с полиморфизмом гена LTC4-синтазы, обнаруживаемого примерно у 70 % пациентов. Cowburn et al. в 1998 году, исследуя бронхиальные биоптаты больных аспириновой и «неаспириновой» астмой и здоровых людей, обнаружил, что количество клеток, продуцирующих ЛТС4-синтазу у больных аспириновой астмой в 5 раз больше чем у больных «неаспириновой астмой» и в 18 раз больше чем у здоровых людей.

Фермент циклооксигеназа представлена двумя формами: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Неселективные НПВП способствуют тому, что из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, вызывающие дальнейшие реакции. Теоретически при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) часть арахидоновой кислоты расходуется в реакции с ЦОГ-1, однако эти НПВП могут также вызывать реакции у 6—30 % пациентов с непереносимостью НПВП.

Тромбоцитарная теория. Обнаружено также, что тромбоциты больных аспириновой астмой активируются in vitro под действием НПВП, что ведёт к освобождению цитотоксических и провоспалительных медиаторов из тромбоцитов, и это нехарактерно для тромбоцитов здоровых лиц. Блокада циклооксигеназы под действием НПВП приводит к угнетению продукции простагландина Н2. Авторы этой теории связывают его снижение с активацией тромбоцитов у больных асприновой астмы.

Клиническая картина

Одним из наиболее ранних проявлений аспириновой астмы является нарушение функции эндокринной и иммунной систем. У женщин могут быть различные нарушения менструального цикла, невынашивание беременности, раннее наступление менопаузы. У каждого шестого больного выявляется патология щитовидной железы.

Для аспириновой астмы характерно тяжёлое упорное течение заболевания.

Наиболее часто аспириновая астма начинается с длительного ринита, в 20—25 % случаях переходящего в полипозную риносинусопатию. Её проявления: ринорея, заложенность носа, отсутствие восприятия запахов, боли в проекции придаточных пазух носа, головные боли. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на приём НПВП. Часто приступы удушья начинают беспокоить после хирургических вмешательств (полипэктомия, радикальные операции на придаточных пазухах носа). Назальные симптомы обычно протекают тяжело и плохо поддаются терапии.

Непереносимость аспирина проявляется в виде покраснения лица, удушья, кашля, ринита, конъюнктивита, уртикарных высыпаний, отёка Квинке, подъёма температуры, диареи, боли в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжёлыми проявлениями является астматический статус, остановка дыхания, потеря сознания и шок.

В 1919 году Francis отметил, что фенацетин не вызывает побочных реакций у лиц с непереносимостью аспирина. Он сходен по механизму действия с парацетамолом, но в настоящее время его применение ограничено из-за побочных явлений. Парацетамол хорошо переносится и не вызывает бронхоспазма. Назначая парацетамол больным аспириновой астмой, следует назначать не более 500 мг и наблюдать за больным в течение 2—3 часов, так как у 5 % больных могут возникать приступы удушья и на парацетамол.

Диагностика

Также как и при других формах бронхиальной астмы проводят сбор жалоб и анамнеза, физикальное исследование, оценку функции внешнего дыхания с измерением объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ).

Обычно при сборе анамнеза ответом на вопрос о переносимости аспирина или НПВС пациенты указывают предшествовавшие реакции. Отсутствие подобных указаний связано с относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам, одновременным приёмом медикаментов, устраняющих вызванных НПВП бронхоспазм (к ним относятся антигистаминные препараты, симпатомиметики, препараты теофиллина), а также с замедленной реакцией на НПВП или их редким приёмом. При уточнении эффекта теофедрина, больные отмечают его неэффективность, а иногда — двухстадийное действие: вначале наступает некоторое уменьшение одышки, а затем одышка вновь нарастает, что связано с присутствием в теофедрине амидопирина. Следует также уточнять, имел ли место приём комбинированных препаратов, содержащих НПВП: андипал, баралгин, спзаган и др. содержат анальгин, индовазин — индометацин, цитрамон и др. — ацетилсалициловую кислоту и т. д.

Существует также провокационная аспириновая проба, однако она не рекомендована к широкому применению вследствие высокого риска опасных для жизни последствий. Проба может проводиться только в учреждениях, оснащённых набором для проведения сердечно-лёгочной реанимации и у пациентов ОФВ1 которых составляет не менее 70 % от должных (или индивидуальных лучших) величин.

Лечение

Профилактические мероприятия

Категорически исключается аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты вне зависимости от их селективности, гидрокортизона гемисукцинат. Следует также принимать парацетамол с осторожностью.

Из пищевого рациона исключаются следующие продукты:

  • Консервы, продукты длительного хранения
  • Гастрономические изделия: колбасы, колбасные изделия, ветчина, буженина и т. д.
  • Содержащие природные салицилаты фрукты (яблоки, абрикосы, апельсины, грейпфрут, лимоны, виноград, персики, дыни, сливы, ежевика, малина, клубника, вишня, чёрная смородина, чернослив, изюм), орехи (миндаль), овощи (артишок, помидоры, огурцы, перец)
  • Пиво
  • Тартразин - кислый желтый краситель Е102 - подобен по своей химической структуре аспирину; нередко используется в фармацевтической промышленности. Не следует принимать препараты (таблетки, драже) желтого цвета или покрытые оболочкой желтого цвета. Тартразин часто входит в состав теста кексов, тортов, пирожных, крема желтого цвета, фруктовых напитков, конфет, мармелада и драже.
  • Не рекомендуется употребление продуктов, содержащих пищевые красители (тартразин Е102, желто-оранжевый S Е110, азорубин Е122, амарант Е123, красная кошениль Е124, эритрозин Е127, бриллиантовая чернь BN E151) ароматизаторы (глутаматы В 550-553), консерванты (сульфиты и их производные Е220-227, нитриты Е249-252, производные бензойной кислоты Е210-219), антиоксиданты (Е321).

Медикаментозное лечение

Для лечения аспириновой астмы, как и при других формах бронхиальной астмы, используются бронходилататоры и препараты базисной терапии, причём ингаляционные глюкокортикостероиды занимают лидирующее место в терапии. Для лечения ринита используются назальные глюкокортикостероиды: альдецин (в основе — беклометазон), фликсоназе (флутиказон), назонекс (мометазон). Ввиду преимущества тяжёлого течения, чаще, чем при других формах бронхиальной астмы возникает необходимость в использовании системных глюкокортикостероидов.

Преимущественно при аспириновой астме используются антагонисты лейкотриеновых рецепторов. К ним относят зафирлукаст (Аколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (Сингуляр, субстанция МЛ-0476). Они имеют срдоство к рецепторам ЛТD4 и ЛТE4, тем самым блокируют эти рецепты от активации лейкотриенами. Результаты исследований указывают, что эти препараты быстро устраняют бронхиальную обструкцию, создаваемую лейкотриенами вследствие активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Зафирлукаст при назначении внутрь приводит к значительному увеличению ОФВ1 даже у пациентов, резистентных к ИГКС. Исследования показали, что подключение зафирлукаста к терапии аспириновой астмы способствует улучшению показателей функции лёгких, уменьшению ночных приступов удушья в сравнении с плацебо. Этот препарат эффективен как в монотерапии, так и в сочетании с другими базисными препаратами. Проводились также исследования у пациентов, получающих пероральные ГКС. Таким образом зафирлукаст способствует эффективному контролю над симптомами астмы и оказывает аддитивный клинический эффект, что позволяет уменьшить дозу ИГКС.

Knorr BA et al, в исследованиях 1998, 2000 годов показали хорошую переносимость препарата Монтелукаст у детей от 2 до 5 лет, а также значимые различия по сравнению с плацебо по таким конечным точкам, как количество дней с симптомами, потребность в β2-агонистах, эозинофилия крови, а также динамика ОФВ1.

Десенситизация аспирином

Возникают случаи, когда нельзя отказаться от аспирина и НПВП по жизненным показаниям (ИБС, ревматические болезни), и тогда проводят десенситизацию аспирином. Это метод воздействия на патогенетический механизм заболевания, основанный на феномене развития невосприимчивости больного к повторным дозам НПВП в период 24—72 часов после приступа удушья, вызванного первой дозой. Stevenson показал, что метод улучшает контроль симптомов риносинусита и бронхиальной астмы. Десенситизацию проводят больным при необходимости назначения НПВП при других состояниях (ИБС, ревматические болезни). Схему терапии подбирают индивидуально. Начинают с 5—10 мг аспирина, достигают дозы 650 мг и выше, затем в течение длительного времени вводят поддерживающие дозы аспирина, составляющие 325—650 мг в сутки. Проводят в стадию ремиссии бронхиальной астмы, противопоказаниями для проведения также являются кровоточивость, язвенная болезнь, тяжёлые заболевания печени и почек, беременность.

Хирургическое лечение

В качестве хирургического метода используется эндоскопическая полипэктомия — удаление полипов из носовой полости. Цели и задачи операции: восстановление свободного носового дыхания, удаление полипозной ткани, максимальное сохранение здоровой слизистой оболочки. Чаще выполняется коагулирующей петлёй, перерезанием ножки полипа. Метод травматичный, так как при случайном прикосновении повреждается и здоровая ткань. Более щадящий и эффективный метод оперативного лечения — эндоскопическая эндоназальная операция с использованием полой присасывающей трубки, внутри которой вращается лезвие. Исследуется также методика лазерной деструкции полипов.

McMains, K. Christopher; Kountakis, Stilianos E., использовавшие в своих исследованиях эндоскопический метод удаления полипов показали, что полипэктомия идёт на пользу больным, однако пациенты, получавшие десенситизацию аспририном, не нуждаются в оперативном вмешательстве по крайней мере в течение 2 лет.

Прогноз

Прогноз при аспириновой астме такой же, как при других формах эндогенной бронхиальной астмы. Отказ от аспирина не приводит к выздоровлению, но снижает частоту приступов удушья.

См. также

 Просмотр этого шаблона Болезни органов дыхания (J00—J99), респираторные заболеванияБолезни верхних дыхательных путей (также Инфекции верхних дыхательных путей, Простуда)ГоловаШеяБолезни нижних дыхательных путейБолезни бронховПневмонияИнтерстициальныеболезни лёгкихДругие болезнилёгкихБолезни плевры и средостенияГнойные заболеванияБолезни плеврыБолезни средостения
Придаточные пазухи носа: СинуситНос: Ринит (Вазомоторный ринит, Атрофический ринит, Сенная лихорадка) · Полип носа · Искривление носовой перегородкиМиндалины: Тонзиллит (острый, хронический) · Аденоиды · Паратонзиллярный абсцесс · Ангина Людвига
Глотка: Фарингит (Острый фарингит)Гортань: Ларингит · Круп · ЛарингоспазмГолосовые связки: Узелки голосовых связокНадгортанник: ЭпиглоттитТрахея: Трахеит · Стеноз трахеи
Острые: Острый бронхитХронические: Хронический бронхит · ХОБЛ · Эмфизема лёгких · Диффузный панбронхиолит · Бронхиальная астма (Астматический статус, Аспириновая бронхиальная астма, Бронхиальная астма тяжелого течения) · Бронхоэктатическая болезньнеуточнённые: Бронхит · Бронхиолит (Облитерирующий бронхиолит)
по возбудителю: Вирусная (ТОРС) · Бактериальная (Пневмококковая) · Микоплазменная · Лёгочные микозы (Аспергиллёз) · Паразитическая (Пневмоцистная)по механизму возникновения: Химическая пневмония (Синдром Мендельсона) · Аспирационная пневмония · Госпитальная пневмония · Внебольничная пневмония
Профессиональные заболевания: Пневмокониоз (Асбестоз, Баритоз, Бокситный фиброз, Бериллиоз, Синдром Каплана, Халикоз, Лёгкое угольщика, Сидероз, Силикоз)Следствие аллергических реакций: Экзогенный аллергический альвеолит (Багассоз, Биссиноз, Лёгкое птицевода, Лёгкое фермера)прочее: Саркоидоз · Идиопатический фиброзирующий альвеолит · Лёгочный альвеолярный протеиноз · Альвеолярный микролитиаз
ОРДС · Отёк лёгких · Эозинофильная пневмония · Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз · Ателектаз · Лёгочная эмболия · Лёгочная гипертензия
Абсцесс лёгкого · Эмпиема плевры
Плеврит · Пневмоторакс · Лёгочный выпот (Гидроторакс, Гемоторакс, Хилоторакс)
Медиастинит · Опухоли средостения · Эмфизема средостения (Спонтанная эмфизема средостения)

medviki.com

Что такое аспириновая бронхиальная астма?

Всем нам известен такой лекарственный препарат, как аспирин. Зачастую, мы принимаем его, не задумываясь, при всех болезнях: простуде, головной боли, температуре, при зубной боли, болях в суставах, артритах, ломоте в теле и т. д. Он быстро всасывается в нашу кровь, а из неё идёт по всему организму, устраняя все беспокоящие нас симптомы. А ведь есть такие люди, кому это лекарство категорически противопоказано, являясь мощным аллергеном.

Бывает, что аспирин вызывает не только аллергические реакции, но и другие нежелательные последствия: шум в ушах, тошноту, рвоту, а иногда, дело доходит до психических расстройств, поэтому, нужно быть очень осмотрительным при приёме этого препарата — начинать лечение нужно с небольшой дозы, а если реакции не последовало, то количество лекарства можно увеличить.

Многие даже не подозревают, что всем известный аспирин может вызвать далеко небезопасное заболевание под названием аспириновая бронхиальная астма.

Что такое аспириновая астма?

Триггеры астмы в процентном соотношении

Аспириновая астма — разновидность бронхиальной астмы, которая возникает при приёме нестероидных препаратов, в состав которых входит ацетилсалициловая кислота (аспирин), или лекарств, схожих по химическому составу с аспирином (препаратов пиразолонового ряда), называется аспириновой. Такого вида астме подвержены 30% всех астматиков. С этим диагнозом запрещено принимать следующие лекарства:

  • аспирин;
  • кардиомагнил;
  • тромбо Асс;
  • цитрамон;
  • буфферин;
  • бартел;
  • микристин;
  • диклофенак;
  • амидопирин;
  • бутадион;
  • ибупрофен;
  • аскофен;
  • теофедрин и др.

Большинство из этих препаратов мы пьём при простудных и вирусных заболеваниях, а также при болезнях сердца и аритмиях. В результате приёма вышеперечисленных лекарств, у людей, страдающих аспириновой астмой может произойти сужение бронхов, из-за выработки организмом веществ, способствующих этому процессу.

Симптомы

Все мы — индивидуальны и имеем свои особенности. Наши организмы по разному реагируют, как на воздействие окружающей среды, продукты питания, так и на различные лекарственные препараты. У всех нас разное артериальное давление, пульс и температура тела.

Одни воспринимают аспирин как само собой разумеющееся, а другие, чуть ли не умирают от одной таблетки. В чём тут дело? Вряд ли кто-то сможет дать точный ответ на этот вопрос. Врачи предполагают, что речь может идти о наследственности или генетической предрасположенности.

Для аспириновой астмы характерны следующие симптомы:

  • одышка;
  • удушье;
  • внезапно появившийся насморк;
  • покраснение кожных покровов или сыпь;
  • воспаление слизистой носа;
  • затруднённое дыхание в результате отёка бронхов;
  • хрипы.

Эти симптомы могут появляться как все сразу, так и по отдельности — в зависимости от того, как проявляет себя данное заболевание у того или иного индивида.

Бывает, человек и не подозревает, что все вышеперечисленные симптомы — результат употребления лекарственных препаратов на основе аспирина, и, продолжая принимать эти лекарства, тем самым усугубляет своё положение. Чтобы не произошло плачевных последствий, диагностировать заболевание с аббревиатурой асба необходимо своевременно.

Диагностика

тест на аллергию

Чтобы определить, чувствителен ли человек к аспирину или нет, медики проводят следующий тест — дают пациенту нестероидные препараты, сначала в минимальных количествах, а затем дозу постепенно увеличивают до 650 грамм. Процедуру проводят под строгим контролем врачей. Однако, только этого исследования недостаточно, чтобы поставить окончательный диагноз, поэтому, назначают ещё и другие диагностические мероприятия для точного определения диагноза:

  • берут кровь на анализ;
  • исследуют мокроту;
  • проводят рентгеновское обследование;
  • делают пробы на аллергию, провокационные и т.д.

Когда все вышеперечисленные исследования проведены, ставят окончательный диагноз и назначают лечение. Также врач должен проинформировать пациента, какие лекарственные препараты ему принимать нельзя ни в коем случае, и чем их можно заменить во время болезни, а также, как нужно правильно вести себя во время астматических приступов и как их купировать.

Лечение

Красная аптечка и ухо

Лечение делится на симптоматическое и профилактическое.

При профилактическом назначают препараты для постоянного применения:

  • Сальметерол;
  • Будесонид;
  • Недокримил натрия;
  • Кромогликат Натрия.

Эти лечебные вещества предотвращают повторное появление астматических приступов.

Для симптоматического лечения используют более сильные препараты, которые действуют мгновенно:

  • Сальбутамол;
  • Беротек.

Одновременно назначают бронхорасширяющие препараты:

  • Сальбутамол;
  • Эуффилин;
  • Противовоспалительные: Дексаметазон и Кромогликат натрия.

Существуют такие методы терапии, которые основаны на том, что сразу после астматического приступа у пациентов в течение трёх дней аспирин не вызывает никаких побочных явлений. Лечение, основанное на этом феномене, называют десенситизацией.

Важно! Полностью исключить приём препаратов нестероидного происхождения. При простудных и вирусных заболеваниях жаропонижающие, болеутоляющие, противовоспалительные средства назначает врач.

Профилактика

Врач улыбается пациенту

Некоторые продукты питания, в основном, овощи и фрукты, содержат салицилаты, при употреблении в пищу которых, больные аспириновой астмой могут почувствовать ухудшение самочувствия, например:

  • крыжовник;
  • клубника;
  • малина;
  • яблоки;
  • абрикосы.

Поэтому, врач-аллерголог должен установить список тех овощей, употребление которых нужно ограничить или совсем исключить. Нужно остерегаться косметических средств с салицилатами, ну и конечно же, прекратить приём всех нестероидных, и схожих с ними по составу, лекарственных препаратов.

До конца предупредить чувствительность к асприну невозможно, однако возникновение аспириновой астмы можно избежать, если соблюдать все вышеперечисленные простые меры.

Здоровья вам!

neastmatik.ru

Аспириновая бронхиальная астма

Н.П. КняжескаяКафедра госпитальной терапии п/ф РГМУ

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты. При наличии предрасположенности это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром.

Эти симптомы обычно сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая частично или полностью обратима (спонтанно или под влиянием лечения).

Термин «аспириновая астма» (АА) обозначает определенный клинико-патогенетический вариант, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

История вопроса

Аспирин внедрен в клиническую практику в 1899 г. как анальгезирующее и жаропонижающее средство. И уже в 1903 г. Dr. Franke (Германия) описал у себя аллергическую реакцию на прием аспирина в виде ларингоспазма и шока. В 1905 г.

Barnett описал и опубликовал два случая затрудненного дыхания на фоне приема аспирина. В 1919 г. Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину. В 1922 г. Widal впервые установил зависимость между непереносимостью аспирина, полипозным ринитом и бронхиальной астмой.

В 1968 г. Samter и Beers снова описали этот симптомокомплекс, который назвали «аспириновой триадой». С этого времени стало известно много нового об эпидемиологии, клинических проявлениях и патофизиологии непереносимости аспирина и других НПВП у больных бронхиальной астмой. Ключевым является ворос о том, почему только у части больных бронхиальной астмой наблюдается непереносимость НПВП. Открытие цистенил-лейкотриенов и их участие в патогенезе бронхиальной астмы во многом объясняет патогенез аспириновой триады.

Клиническая картина

Термин «аспириновая астма» используется для обозначения клинической ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются НПВП, в том числе и ацетилсалициловая кислота. АА, как правило, складывается из триады симптомов: полипозный риносинусит, приступы удушья и непереносимость НПВП. Нередко АА сочетается с атопической, однако может наблюдаться и как изолированная форма заболевания. АА характеризуется тяжелым упорным течением. Больные АА довольно часто попадают в реанимационные отделения — по данным ряда авторов, чаще, чем больные с другими клинико-патологическими вариантами бронхиальной астмы.

Течение риносинусита у данной категории больных бронхиальной астмой имеет свои особенности. Наиболее часто АА дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию.

Аспириновая риносинусопатия проявляется ринореей, заложенностью носа, отсутствием восприятия запахов, болью в проекции придаточных пазух носа, головной болью. Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на прием НСПВП. Нередко первые приступы удушья у данной категории больных возникают после хирургических вмешательств, например полипэктомий, радикальных операций на придаточных пазухах носа и др. В отдельных случаях полипозом поражаются и другие слизистые — желудка, мочеполовой системы. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллергены.

Назальные симптомы, как правило, резко выражены и плохо поддаются терапии. Обычно используются топические, а иногда и системные глюкокортикостероиды, но они часто недостаточно эффективны, и больным регулярно проводится хирургическое лечение.

Больные АА не переносят аспирин и другие НПВП, и эта непереносимость проявляется покраснением лица, потерей сознания, приступами удушья, кашля, ринита и конъюнктивита, уртикарными высыпаниями, отеком Квинке, подъемом температуры, диареей, болью в животе, сопровождающейся тошнотой и рвотой. Наиболее тяжелыми проявлениями реакции на аспирин являются астматический статус, остановка дыхания и шок.

Эпидемиология

Нет убедительных данных о наследственной предрасположенности к АА, однако исследования в этой области проводятся, так как имеются наблюдения нескольких семей, в которых бронхиальная астма сочетается с непереносимостью аспирина. Заболевание возникает в возрасте от 30 до 50 лет, чаще болеют женщины.

Больные АА составляет 9 — 22% всех больных бронхиальной астмой.

Патогенез

Клетки, участвующие в воспалении и находящиеся в дыхательных путях, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки, а также посылают «сигналы» другим клеткам, тем самым привлекая и активируя их. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важное значение имеют цистеиновые лейкотриены. Эти вещества могут оказывать и другие существенные воздействия, например, вызывать отек, гиперреактивность бронхов и изменять секрецию слизи.

Так называемые медленно реагирующие субстанции (МРС-А) были открыты Felberg и Kellaway в1938 г., когда эти исследователи ввели яд кобры в легкие морских свинок и показали, что приэтом наблюдается не связанный с действием гистамина спазм бронхов, который возникалмедленнее и продолжался более дллительно. Хотя еще в 1960-х годах Brockehurst и соавт. сделаливывод о том, что вещество МРС-А является исключительно важным медиатором аллергии, Smuelsson иего коллегам, установившим структуру МРС-А, пришлось дождаться проявления болеекачественных аналитических методов. После того как выяснилось, что на самом деле МРС-Аявляется лейкотриеном, были предприняты значительные усилия, направленные на уточнениебиологических свойств лейкотриенов и разработку лекарственных препаратов, являющихся ихантагонистами и ингибиторами синтеза.

Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается прииммунологической или неиммунологической стимуляции различных клеток, участвующих ввоспалении. Арахидоновая кислота может подвергаться дальнейшим метаболическимпревращениям как с помощью циклооксигеназной системы (с образованием простагландинов итромбоксанов), так и с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы (с образованиемлейкотриенов). Для функционирования 5-липоксигеназ требуется связанный с мембраной белок,называемый 5-липоксигеназактивирующим белком. Первоначально предполагалось, что этотфермент необходим для связывания с энзимами 5-липоксигеназы, однако теперь считается, чтоон, по-видимому, является контактным белком для арахидоновой кислоты.

Как только 5-липоксигеназа превратит арахидоновую кислоту в лейкотриены, онаразрушается и инактивируется. Естественным промежуточным продуктом в ходефункционирования ферментной системы 5-липоксигеназы является лейкотриен А4 (ЛТА4) —нестабильный эпоксид, который затем, соединяясь с водой, может превращатьсянеэнтиматическим путем в дигидроксикислый лейкотриен В4 (ЛТВ4) или, соединяясь сглутатионом, — в цистеиновый лейкотриен С4 (ЛТС4). Далее ЛТС4 с помощью гамма-глютамилтранферазыпревращается в ЛТД4 и затем с помощью дипептидаз — в ЛТЕ4. ЛТЕ4 подвергается дальнешимметаболическим превращениям. У человека, однако, небольшая, но постоянная часть ЛТЕ4экскретируется в неизменном виде с мочой. Это наблюдение оказалось весьма полезным дляосуществления контроля за процессом выработки лейкотриенов при бронхиальной астме идругих заболеваниях.

Соотношение между ЛТВ4 и цистеиновыми лейкотриенами колеблется от клетки кклетке. Синтезировать ЛТС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярныемакрофаги: нейтрофилы синтезируют преимущественно ЛТВ4.

Рецепторы для ЛТВ4 и для цистеиновых лейкотриенов различны. Основное действиеЛТВ4, по-видимому, состоит в привлечении и активации клеток, участвующих в воспалении, впервую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ4, как считается, играет важную роль вразвитии гнойного воспаления, возможно, он также имеет существенное значение в развитиивоспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.

Однако его роль в патогенезе бронхиальной астмы вызывает сомнение и остаетсянеясной. Показано, что антагонисты рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на нарушенияфункции дыхания, возникающие во время ранней отсроченной реакции больных бронхиальнойастмой на «провокацию» антигеном.

В патогенезе АА в настоящее время ключевая роль отодится нарушению метаболизмаарахидоновой кислоты. В нем принимают участие три группы ферментов циклоксигеназы (ЦО),липоксигеназы (ЛО) и моноксигеназы. Продуктами 5-липоксигеназного пути расщепленияарахидоновой кислоты являются лейкотриены ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4, которые считаются наиболеемощными бронхоконстрикторами (в совокупности они составляют медленно реагирующуюсубстанцию анафилаксии). ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4 играют ключевую роль в воспалительной реакции прибронхиальной астме. Они не только являются бронхоконстрикторами, но и увеличиваютсосудистую проницаемость, усиливая отек слизистой бронхов, вызывают повышенную секрециюслизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиального содержимого.Конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего времени не обнаружен, однакоизвестно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами ЦО, происходит«переключение» метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липоксигеназныйпуть. Установлено также, что интенсивность приступа удушья, вызванногоприемом НПВП, в значительной степени обусловлена выраженностью циклоксигеназногодействия данного препарата.

Подчеркивая роль цистенил-лейкотриенов в патогенезе АА, следует отметитьповышенное содержание ЛТЕ4 (приблизительно в 3-6 раз) в моче и ЛТС4 в назальном секрете всравнении с другими вариантами бронхиальной астмы. Провокация аспирином резко повышаетколичество ЛТЕ4 и ЛТС4 в моче, назальном секрете и в бронхиальном лаваже.

Представляет также большой интерес тромбоцитарная теория развития АА. Былообнаружено, что тромбоциты больных АА в отличие от тромбоцитов здоровых активируются in vitroпод действием НПВП, что проявляется увеличением хемилюминесценции и дегрануляции клетокс выбросом цитотоксических и провоспалительных медиаторов. Другие же клеткипериферической крови не активировались под действием НПВП invitro. Как известно, блокада ЦО,вызванная НПВП, приводит к угнетению продукции простагландина (ПГ) Н2. Авторытромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного ПГ играет важную роль вактивации тромбоцитов у больных АА.

В подавляющем большинстве работ не было выявлено участие реагинового механизмав развитии аспиринового удушья. Имеются лишь единичные сообщения об обнаруженииспецифических lgE-антител к дериватам аспирина.

Диагностика

Важное значение в постановке диагноза АА имеют данныеанамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих препаратов. Участи пациентов могут быть четкие указания на развитие приступа удушья после примененияНПВП. Отсутствие у ряда больных АА указаний на непереносимость НПВП, как правило,обусловлено слуедующими причинами: относительно низкой степенью гиперчувствительности кпрепаратам с антициклоксигеназным действием, одновременным приемом медикаментов,нейтрализующих бронхоконстрикторное действие НСПВП, например антигистаминных,симпатомиметических средств, препаратов теофиллина, замедленной реакцией больного наНПВП, редким приемом НПВП.

Однако определенная часть больных АА не принимает НПВП, и приступы удушья у нихмогут быть связаны с употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированныхс использованием ацетилсалициловой кислоты продуктов. Следует отметить, что значительнаячасть больных не осведомлена о том, что различные НПВП входят в состав таких частоиспользуемых комбинированных препаратов, как цитрамон, пенталгин, седалгин, баралгин и др.

Важно задать больному бронхиальной астмой вопрос об эффективности применениятеофедрина для купирования приступа удушья. Больные АА обычно указывают нанеэффективность теофедрина, либо отмечаеют его двухстадийное действие: вначале наступаетнекоторое уменьшение бронхоспазма, а затем бронхоспазм вновь нарастает из-за присутствияв теофедрине амидопирина и фенацетина.

Интенсивность реакции на НПВП зависит от степени чувствительности больного кпрепарату, она также тесно коррелирует с антициклоксигеназной активностью данногопрепарата. По данным ряда авторов, наибольшую ингибиторную активность в отношении ЦОсреди НПВП проявляет индометацин. Чем сильнее антициклоксигеназное действие НПВП, теминтенсивнее симптомы непереносимости данной группы препаратов. Интенсивность реакциитакже коррелирует с дозой принятого медикамента. Важную роль играет и способ примененияНПВП. При ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакцииобычно максимальная.

Таким образом, в постановке диагноза АА большая роль отводится сбору анамнеза и анализу клинических проявлений болезни.

Для подтверждения диагноза АА в настоящее время могут применяться провокационные тесты in vivo или же in vitro.

При выполнении провокационного теста in vivo используют или прием аспирина внутрь,или ингалируют в нарастающих концентрациях водорастворимый аспирин — лизин-аспирин споследующим мониторированием показателей бронхиальной проходимости. В связи свозможностью развития приступа удушья данное исследование может проводиться толькоспециалистом. Необходимы оснащение и наличие обученного персонала, готового оказатьэкстренную помощь при развитии бронхоспазма. Показанием для провокационного теста саспирином является необходимость уточнения клинико-патогенетического варианта астмы. Кпровокационному тесту допускаются больные, у которых объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1)составляет не менее 65-70% от должных величин. Помимо низких показателей функции внешнегодыхания противопоказаниями к провокационным тестам являются также необходимость частогоприема симпатомиметиков, деменция, беременность и выраженная кровоточивость.Антигистаминные препараты снижают чувствительность больного к аспирину, поэтому ихотменяют не менее чем за 48 ч до начала теста. Симпатомиметики и препараты теофиллинаотменяют в зависимости от их фармакокинетических свойств, например, сальметерол следуетотменить не менее чем за 24 ч до начала теста.

В настоящее время разрабатывается методика лабораторной диагностики АА,основанная на определении ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже.

Следует отметить, что при проведении провокационных тестов с лизин-аспирином убольных АА резко повышается содержание ЛТЕ4 в моче и ЛТС4 в назальном лаваже.

По-видимому, в ближайшее время будут рекомендованы определенные стандарты вдиагностике данного варианта бронхиальной астмы.

Лечение

В настоящее время в лечении бронхиальной астмы, в том числеи аспириновой, основная роль отводится длительному приему противоастматическихпротивовоспалительных лекарств. Для подбора адекватной противовоспалительной терапииважно определить тяжесть течения бронхиальной астмы. Ни один тест не позволяет точноклассифицировать степень тяжести бронхиальной астмы, однако комбинированная оценкасимптомов и показателей функции внешнего дыхания дает представление о тяжестизаболевания. Было показано, что оценка течения бронхиальной астмы, основанная наклинических проявлениях болезни, связана с показателями степени воспаления дыхательныхпутей.

В зависимости от уровня обструкции и степени ее обратимости астму по степенитяжести подразделяют на интермиттирующую, легкую персистирующую (хронического течения),средней тяжести (умеренную) и тяжелую. При лечении астмы в настоящее время применяют «ступенчатый»подход, при котором интенсивность терапии повышается по мере увеличения степени тяжестиастмы. Наиболее часто используемыми препаратами вне обострения бронхиальной астмыявляются ингаляционные кортикостероиды, доза которых зависит от степени тяжести астмы,недокромил-натрий и кромогликат натрия, теофиллины длительного действия ипролонгированные симпатомиметики.

Обычно больным АА необходимы высокие поддерживающие дозы ингаляционныхкортикостероидов: назальные симптомы также требуют длительного лечения топическимистероидами. В данной группе больных часто приходится прибегать к назначению системныхстероидов, поэтому разрабатываются различные патогенетические подходы к терапии АА.

Одним из патогенетических методов лечения АА является проведениедесенситизации аспирином. Метод основан на феномене развития толерантности больного ААк повторному воздействию НПВП в период 24-72 ч после удушья, вызванного приемом НПВП. Stevensonпоказал, что десенситизация аспирином позволяет контролировать симптомы риносинусита ибронхиальной астмы. Десенситизацию аспирином проводят также больным при необходимостиназначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.).Десенситизация проводится по различным схемам, которые подбираются индивидуально, встационаре и только врачом, владеющим данной методикой. Десенситизацию начинают с дозы 5-10мг и доводят ее до650 мг и выше, поддерживающие дозы составляют 325-650 мг/сут.

Противопс сазанием к проведению десенситизаци i аспирином являются обострениебронх 1альной астмы, кровоточивость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,тяжелые заболевания печени и почек, беременность.

Исследования последних лет показали, что мехнизм десенситизации связан с нечувствительностью рецепторов воздухоносных путей к биологическим эффек- там лейкотриенов. Поэтому в настоящее время в терапии больных АА большое значение придается антагонистам лейкотриеновых рецепторов. Доказана клиническая эффективность препаратов сингуляр монтелукаст и зафирлукаст в терапии больных АА.

В проведенных исследованиях добавление антагонистов лейкотриенов к терапии бронхиальной астмы приводит к выраженному в сравнении с плацебо возрастанию ОФВ1 улучшению показателей пиковой скорости выдоха в утренние и вечерние часы, уменьшению ночных приступов удушья. Показан также хороший эффект антагонистов лейкотриенов при использовании в комбинации со стероидами и /или пероральными стероидами.

Таким образом, в настоящее время мы можем сказать, что появился класс препаратов, которые влияют на патогенетическое звено АА и дают выраженный клинический эффект.

medinfa.ru


Смотрите также